L'acétylation

L'acétylation est l'addition d'un groupement CH3-C=O sur les résidus lysine en position N-terminale ou au sein de la chaîne polypeptidique.

La réaction est catalysée par des acétyltransférases.

Exemples : la CREB-binding protein (CBP) - [CREB : "cAMP response element binding protein"] et la protéine p300 qui agissent sur les histones.

Cette modification post-traductionnelle neutralise la charge positive et modifie la taille de la chaîne latérale des résidus lysine ce qui induit un changement de conformation des protéines modifiées et le mode d'interaction avec leur molécules cibles, en particulier l'ADN qui est chargé négativement.

L'acétylation est une modification réversible et le clivage est catalysée par des désacétylases comme les sirtuines.

Acetylation des lysines

L'acétylation et la désacétylation ont une incidence sur la structure de la chromatine et donc jouent un rôle capital dans la régulation de la transcription des gènes.

En effet, des complexes d'acétylation (exemple : [CBP/p300 - PCAF] dans la figure ci-dessous) ou de désacétylation (exemples : Sin3, SMRT/NcoR) sont recrutés par les facteurs de transcription liés à l'ADN ("TF") en réponse à certains signaux ("Regulatory Signaling Pathways").

  • la désacétylation par les histones désacétylases ("histone deacetylase" - HDAC) est associée à la répression de la transcription.

L'acétylation des histones stimule la transcription :

  • en augmentatnt la compacité de la chromatine.
  • en diminuant la force d'interaction entre les histones et l'ADN.
  • en créant des sites de fixation pour les complexes d'activation de la transcription. Certains de ces complexes contiennent des protéines à bromo-domaines qui fixent les lysines acétylées.

La désacétylation réprime la transcription via des mécanismes inverses.

Au niveau de l'organisme, l'acétylation joue un rôle important dans l'immunité, le rhythme circadien et la construction de la mémoire.

Sirtuines : famille d'histones désacetylases qui recquièrent le NAD+ comme co-enzyme.

Influence de l'acetylation et de la desacetylation sur la structure de la chromatine

Source : "Cell signaling"

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L'acétylation des histones dans le cytoplasme aide à l'assemblage de la chromatine, une fois que les histones ont rejoint le noyau.

En effet, l'acétylation des lysines localisées dans la partie N-terminale des histones H3 et H4 empêche l'interaction de cette région avec l'ADN.

Celui-ci est donc empaqueté de façon moins serrée par les histones.

Les lysines des histones peuvent être modifiées de différentes manières (figure ci-contre).

Ac = acétylation ; Met = méthylation ; Ub = ubiquitination ; P = phosphorylation

Les lysines des histones peuvent etre modifiees de differentes manieres

Source : Lee & Young (2000)

Deux facteurs de transcription de la famille GATA, les protéines GATA-1 et GATA-3, (impliquées dans la différenciation érythroide et lymphoide T, respectivement) sont aussi acétylés par CBP et p300.
  • les lysines acétylées chez GATA-1 et GATA-3 appartiennent à deux motifs doigts de zinc.
  • six des sept lysines acétylées chez GATA-1 sont conservées chez GATA-3 (résidus K en rose du motif doigts de zinc en position C-terminale, figure ci-contre).
  • la mutation de ces résidus lysine en alanine a un effet hypoacétylant. La protéine GATA-1 hypoacétylée est incapable d'induire une maturation des pro-érythroblastes.

facteurs de transcription de la famille GATA

L'astérisque indique le motif qui a un effet dominant négatif quand les lysines sont mutées en alanine.

Source : Coulombel (2001)

 

Références bibliographiques
Dali-Youcef et al. (2007) "Sirtuins: the 'magnificent seven', function, metabolism and longevity" Ann. Med. 39, 335 - 345 Article
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Article
Tyteca et al. (2006) "To die or not to die: a HAT trick" Mol. Cell 24, 807 - 808 Article
Yang & Seto (2007) "HATs and HDACs: from structure, function and regulation to novel strategies for therapy and prevention" Oncogene 26, 5310 - 5318 Article

Lee & Young (2000) Ann. Rev. Genet. 34, 77 - 137

Coulombel, L. (2001) médecine/sciences 17, 222 - 223

 

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