1. Principe de la mécanique moléculaire

2. Le champ de force d'une protéine

3. Fonction de l'énergie potentielle d'une protéine

4. Exemple : expression de l'énergie d'interactions entre atomes non liés

5. Liens Internet et références bibliographiques

1. Principe de la mécanique moléculaire

Les objectifs de la mécanique moléculaire et de la modélisation moléculaire sont, entre autres :

• prédire l'énergie associée à plusieurs conformations d'une molécule (conformères).
• étudier les interactions (forces) qui s'exerçent entre les molécules
• obtenir des informations sur la dynamique et l'énergie des molécules,
• obtenir des informations sur les réactions chimiques dans lesquelles les molécules sont impliquées
• calculer le champ de force pour déterminer les paramètres géométriques (distance inter atomique, angle des liaisons, ...) des molécules
• corréler ces paramètres à une structure moléculaire (exemple : répartition des électrons / forme et énergie des orbitales électroniques)
• valider la structure des molécules
• visualiser les molécules avec des outils informatiques, à partir de données structurales (cristallographiques, RMN, spectroscopiques , ...)
• les "manipuler" (rotation, translation, changement de conformation, ...)

La mécanique moléculaire est une méthode empirique qui utilise un modèle mathématique et divers paramètres de potentiels : l'ensemble [modèle mathématique / paramètres de potentiels] s'appelle un champ de force.

Les protéines sont constitués de centaines ou de milliers d'atomes et les seules méthodes de calculs pour des systèmes de cette taille sont les calculs de mécanique moléculaire. La mécanique quantique ne permet d'étudier des systèmes comportant quelques centaines d'atomes.

2. Le champ de force d'une protéine

Les atomes sont traités comme des "balles en caoutchouc" de différentes tailles reliées entre elles par des "ressorts" (les liaisons) de différentes longueurs.

Un champ de force est associé à chaque atome dans la protéine. Le schéma ci-dessous représente les cinq types de potentiels clés du champ de force :

Source : Tug Sezen - Folding@home

• l'étirement des liaisons ("bond stretching")
• le fléchissement ou courbure des angles ("angle bending")
• la torsion ("torsional terms")
• les interactions hors liaisons : interactions de Van der Waals ("non-bonded interactions")
• les interactions hors liaisons : interactions électrostatiques ("non-bonded interactions")

L'énergie totale d'une protéine est donnée par l'équation suivante : E_tot = E_stretch + E_bend + E_tors + E_VdW + E_elec

• E_tot : énergie totale de la molécule. Elle est aussi appelée énergie potentielle
• E_stretch : énergie d'étirement ou tension des liaisons ("bond stretching")
• E_bend : énergie de flexion ou courbure des angles ("angle bending")
• E_tors : énergie de torsion ("bond rotation (torsion)")
• E_VdW : énergie des interactions de Van der Waals ("non-bonded interactions")
• E_elec : énergie des interactions électrostatiques ("non-bonded interactions")

Autre formulation d'un champ de forces :

Source : Durrant & McCammon (2011)

Selon la méthode de calcul utilisée pour le calcul de l'énergie, les structures moléculaires modélisées et leurs propriétés seront ou non exactes. Le choix du champs de force est donc à faire en se basant sur les résultats déjà obtenus dans la littérature concernant leurs applications aux systèmes moléculaires.

Exemples de champ de force en mécanique moléculaire :

• CHARMM ("Chemistry at HARvard Molecular Mechanics") : protéines, acides nucléiques
• AMBER ("Assisted Model Building and Energy Refinement") : protéines, acides nucléiques
• GROMACS ("GROningen MAchine for Chemical Simulations") : protéines
• SYBYL (Tripos) : molécules organiques

XXX. CHARMM

Prix Nobel de chimie 2013 : Martin Karplus, Michael Levitt et Arieh Warshel "for the development of multiscale models for complex chemical systems".

Source : Brooks et al. (2009)

Le canal KcsA K+ inséré dans membrane de phospholipide dipalmitoyl phosphatidylcholine.

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VOIR

A Python program to convert ParamChem CGenFF toppar stream file from CHARMM to GROMACS format. The comments section in the beginning of the program provides usage information.

2cgenff_charmm2gmx.py

http://mackerell.umaryland.edu/charmm_ff.shtml#gromacs

charmm nonprofit/academic license
http://charmm.chemistry.harvard.edu/charmm_lite.php

3. Fonction de l'énergie potentielle d'une protéine

Cette fonction tient compte des différents types d'interactions au sein d'une protéine.

Ci-dessous : exemple d'une fonction PEF(R) ("Potential Energy Function") utilisée pour calculer la valeur de l'énergie potentielle d'une conformation d'une protéine.

Source : Jamros et al. (2010)

r₀, θ₀, ξ₀, et φ₀ sont les valeurs déterminées à partir des structures cristallines.
σ_nc = 2.5 Å, ε_r = 100/Ų, ε_θ = 20/rad², ε_ξ = 10/rad² et ε_nc = 0.01.

d. Exemple : expression de l'énergie d'interactions entre atomes non liés ("non-bonded interactions")

Le schéma ci-dessous illustre l'interaction entre deux atomes non liés en position 1 et 4.

Ce type d'interaction est responsable de l'encombrement stérique qui joue un rôle important dans la géométrie d'une molécule.

Cette interaction résulte de :

• l'attraction de van der Waals
• de [l'attraction/répulsion] électrostatique qui s'exercent sur ces deux atomes

Expression de l'énergie d'interaction de Van der Waals

Elle est exprimée en général sous la forme d'un potentiel de Lennard-Jones (ou d'un potentiel de Buckingham) :

• r_ij : distance séparant les 2 atomes non liés i et j
• r⁰_ij : somme des rayons de Van der Waals des 2 atomes non liés i et j
• A_ij et B_ij : constantes de Van der Waals

Expression de l'énergie électrostatique

Ce terme augmente avec la polarité des liaisons chimiques et peut être particulièrement important, par exemple dans le cas de molécules qui contiennent des hétéroatomes. Il est représenté en utilisant un potentiel coulombien :

• r_ij : distance séparant les 2 atomes non liés i et j
• q_i et q_j : charge partielle de chacun des 2 atomes non liés i et j. Les charges partielles atomiques sont calculables pour de petites molécules en utilisant une méthode quantique ab initio ou semi-empirique (exemple : MOPAC et AMPAC)
• ε_ij : constante diélectrique de l'environnement (le solvant ou la molécule elle-même)

9. Modélisation moléculaire

Bio.PDB (Package PDB) : Classes that deal with macromolecular crystal structures.

Bio.SCOP (Package SCOP) : SCOP: Structural Classification of Proteins.

FragBuilder: an efficient Python library to setup quantum chemistry calculations on peptides models

PeptideBuilder: A simple Python library to generate model peptides

XXX. Fonction de l'énergie potentielle d'une protéine

7. "Drug design" et "Drug discovery" : conception de médicaments

Les "sites caractéristiques de reconnaissance entre molécules" ("Molecular Recognition Features" - MoRFs) sont de courts peptides d'environ 20 à 30 acides aminés, au sein de longues IDR, qui se fixent spécifiquement à un partenaire cellulaire en subissant une transition désordre ===> ordre.

Des molécules mimant ces MoRFs ou leur sites de fixation pourraient être ainsi adressées de façon trés sélective à leurs cibles afin de reproduire et/ou modifier les interactions protéine-protéine.

La société "Molecular Kinetics, Inc." a effectué une prédiction de MoRFs sur des IDP et a identifié 35.781 séquences dans le protéome de l'homme susceptibles de déboucher sur des molécules actives.

La recherche de MoRFs est un domaine en pleine expansion, notamment en ce qui concerne la prédiction de sites d'IDP qui pourraient être cibles de molécules à visée thérapeutique.

relation structure fonction proteine repliement conformation intrinsequement nativement non structuree intrinsically natively disordered unstructured protein region IDP IDR acide amine propriete amino acid properties bioinformatics biochimej

Source : Gorka A. (2011)

PONDR VL-XT et ANCHOR sont des algorithmes de prédiction de MoRFs.