Illustration d'une voie de signalisation - acide arachidonique
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Voir un cours sur les membranes.

La figure ci-contre montre une partie de la voie de signalisation liée à l'acide arachidonique.

Voir le métabolisme de l'acide arachidonique (KEGG).

Regulation voie metabolique lipide phospholipase MAP kinase inflammation arachidonique arachidonic glycerophospholipide metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

a. Mots-clés descriptifs de la figure

stimulus extra-cellulaire perçu par un récepteur couplé à une protéine G (RCPG).

Par exemples : récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 , récepteurs de la calcitonine, récepteurs téramériques du glutamate, récepteurs adrénergiques α1, récepteurs de l'histamine H1, ...

stimulus extra-cellulaire perçu par le récepteur du facteur de croissance épidermique ("Epidermal Growth Factor Receptor" - EGFR / récepteur à activité tyrosine kinase intrinsèque - EC 2.7.10.1)
dissociation de la sous-unité α d'une protéine G de la classe Gq/11 (stimuleur de la phospholipase C) : Gq, G11, G14, G15et G16 -------------------

activation de l'isoforme β3 de la phospholipase C (hydrolyse de la fonction ester entre le glycérol et le groupement phosphate des glycérophospholipides)

l'isoforme β3 est une enzyme membranaire périphérique

activation de l'isoforme γ1 de la phospholipase C

il existe 13 isoformes de phospholipase C chez les mamifères réparties en 6 sous-classes (β, γ, δ, ε, ζ, η)

hydrolyse le phosphatidyl 4,5-biphosphate (PIP2) - phospholipide membranaire - en inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG)

Puis les cascades de signalisation :

DAG IP3 Ca2+
co-activation (avec Ca2+) de la protéine kinase C fixation de 4 molécules au récepteur de l'IP3 de la membrane du réticulum endoplasmique

co-activation (avec le DAG) de la protéine kinase C

activation de la CAM kinase II

co-activation (avec des MAP kinases p38) de phospholipases A2 (cPLA2 - "phosphatidylcholine-specific cytosolic phospholipase A2" - 85 kDa)

MNK1 = "MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1" (voir article)

une cascade de MAP kinases libération du Ca2+ du réticulum endoplasmique une cascade de MAP kinases phosphorylation de l'isoforme β3 de la phospholipase C

La fixation du calcium au domaine N-terminal CalB de la cPLA2 induit sa translocation du cytosol à la membrane dont elle relargue l'acide arachidonique.

augmentation du taux de Ca2+ cytosolique formation d'éicosanoides, médiateurs des processus inflammatoires

b. Détail de l'action de l'inositol 1,4,5-triphosphate et du diacylglycérol

La fonction principale de l'IP3 est la mobilisation du calcium intracellulaire essentiellement stocké dans le réticulum endoplasmique (RE).

L'IP3 possède des récepteurs sur la face cytoplasmique de la membrane du RE. Ces récepteurs sont des homotétramères qui forment un canal qui laisse sortir le Ca2+ lorsque chaque monomère fixe une molécule d'IP3.

Le Ca2+ cytosolique se fixe à la calmoduline.

reticulum endoplasmique PIP2 IP3 DAG Regulation voie metabolique lipide phospholipase MAP kinase inflammation arachidonique arachidonic glycerophospholipide metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

Le DAG provoque :

  • l'augmentation intracytoplasmique du pH (fuite de H+)
  • l'augmentation intracytoplasmique du taux de Na+
  • la phosphorylation des protéines par l'intermédiaire de l'activation de la protéine kinase C

La protéine kinase C est activée par la formation d'un complexe quaternaire [protéine kinase C - DAG - phospholipide - Ca2+].

Il existe 4 isoformes de protéine kinase C : forme β (activée par les RCPG), forme γ (activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase), forme δ (EC 2.7.11.13 - activée par l'IP3) et forme ε.

Le phospholipide le plus efficace pour cette activation est la phosphatidylsérine.

Après activation, la protéine kinase C est transferrée du cytoplasme vers la membrane où elle phosphoryle des protéines sur les résidus sérine et thréonine.

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c. Les phospholipases A2 (PLA2)

Les PLA2 (EC 3.1.1.4) hydrolysent spécifiquement la liaison acyle sn-2 du carbone 2 du glycérol des glycérophospholipides (figure ci-contre).

Cette hydrolyse relargue l'acide arachidonique et des lysophospholipides.

phospholipase A2 hydrolyse glycerophospholipide Regulation voie metabolique lipide MAP kinase inflammation arachidonique arachidonic glycerophospholipide metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

L'acide arachidonique est un acide gras polyinsaturé constitué de 20 carbones.

Il contient 4 liaisons éthylènes (4 insaturations : carbones 5, 8, 11 et 14).

C'est un acide gras constitutif des phospholipides (en particulier la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylcholine et les phosphatidylinositides) des membranes des cellules.

Il est particulièrement abondant dans les cellules du cerveau, des muscles et du foie.

Acide arachidonique Regulation voie metabolique lipide phospholipase MAP kinase inflammation arachidonic glycerophospholipide metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

L'acide arachidonique est une molécule signal et un précurseur d'autres molécules signal appelés éicosanoides (médiateurs des processus inflammatoires) :

Certains éicosanoides sont synthétisés à partir du DAG, relargué de la bicouche lipidique par la phospholipase C.

La fixation du calcium au domaine N-terminal CalB de la cPLA2 induit sa translocation du cytosol à la membrane dont elle relargue l'acide arachidonique.

La phosphorylation de cPLA2 par les MAP kinases (p42/44 and p38) au niveau de la Ser 505 et de la Ser 727 stimule son activité catalytique.

d. Les MAP kinases p38

Les MAP kinases p38 ("Mitogen-activated protein kinase p38") des mammifères sont activées par de nombreux stress cellulaires (lipopolysaccharides, choc osmotique, exposition aux ultra-violets) mais aussi en réponse à des cytokines liées à l'inflammation.

La sous-famille des MAP kinases p38 contient 4 membres : p38α, p38β, p38γ et p38δ.

Elles ont une homologie de séquence d'environ 60%.

Cependant, elles différent quant à :

  • leurs profils de transcription
  • leurs spécificités de substrat
  • leurs sensibilités aux inhibiteurs chimiques tel que le SB203580.

L'activité des MAP kinases p38 est capitale pour une réponse immunitaire et inflammatoire normales : en effet, la voie de signalisation des MAP kinases p38 est un élément clé de la régulation de la biosynthèse des cytokines pro-inflammatoires au niveau transcriptionnel et traductionnel.

En conséquence, nombre de molécules impliquées dans cette voie sont des cibles thérapeutiques pour la mise au moint de médicaments contre certaines maladies auto-immunes et contre l'inflammation.

Des études plus récentes ont montré un rôle plus large encore des MAP kinases p38 puisqu'elles participe au contrôle du cycle cellulaire et du remodelage du cytosquelette.

e. Rappel sur les lipides membranaires

Voir un cours sur les lipides et les protéines membranaires.

La structure en double couche de la membrane plasmique est due aux propriétés amphiphiles (ou amphipathiques) des multiples types de lipides qui la constituent.

Il existe 3 classes principales de lipides membranaires :

Parmi les les phospholipides, les glycérophospholipides sont les plus abondants (figure ci-contre).

lipide membrane glycolipide glycerophospholipide Regulation voie metabolique phospholipase MAP kinase inflammation arachidonique arachidonic metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

Structure des glycérophospholipides (figure ci-contre) :

  • une tête qui contient une molécule de glycérol, une molécule d'acide phosphorique chargé négativement donc hydrophile. Ce groupement est orienté vers l'extérieur de la membrane.
  • deux chaînes hydrocarbonés hydrophobes orientées vers l'intérieur de la membrane.
  • une molécule supplémentaire liée à l'acide phosphorique qui confère son identité au lipide.

membrane glycerophospholipide Regulation voie metabolique lipide phospholipase MAP kinase inflammation arachidonique arachidonic glycerophospholipide metabolic pathway signalisation receptor calcium EGFR biochimej

 

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