| Illustration d'une voie de signalisation - acide arachidonique |
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Voir un cours sur les membranes. La figure ci-dessous montre une partie de la voie de signalisation liée à l'acide arachidonique.
Voir le métabolisme de l'acide arachidonique (KEGG). |
| a. Description de la figure ci-dessus | |
Stimulus extra-cellulaire perçu par un récepteur couplé à une protéine G (RCPG) |
Stimulus extra-cellulaire perçu par le récepteur du facteur de croissance épidermique ("Epidermal Growth Factor Receptor" - EGFR / récepteur à activité tyrosine kinase intrinsèque - EC 2.7.10.1). |
| Dissociation de la sous-unité α d'une protéine G de la classe Gq/11 (stimuleur de la phospholipase C) : Gq, G11, G14, G15et G16. | ------------ |
Activation de l'isoforme β3 de la phospholipase C (hydrolyse de la fonction ester entre le glycérol et le groupement phosphate des glycérophospholipides) |
Activation de l'isoforme γ1 de la phospholipase C |
| Hydrolyse le phosphatidyl 4,5-biphosphate (PIP2) - phospholipide membranaire - en inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG) | |
| DAG | IP3 | Ca2+ | ||
| Co-activation (avec Ca2+) de la protéine kinase C | Fixation de 4 molécules au récepteur de l'IP3 de la membrane du réticulum endoplasmique. | Co-activation (avec le DAG) de la protéine kinase C |
Activation de la CAM kinase II | Co-activation (avec des MAP kinases p38) de phospholipases A2 (cPLA2 - "phosphatidylcholine-specific cytosolic phospholipase A2" - 85 kDa). |
| Une cascade de MAP kinases | Llibération du Ca2+ du réticulum endoplasmique. | Une cascade de MAP kinases | Phosphorylation de l'isoforme β3 de la phospholipase C | La fixation du calcium au domaine N-terminal CalB de la cPLA2 induit sa translocation du cytosol à la membrane dont elle relargue l'acide arachidonique. |
| Augmentation du taux de Ca2+ cytosolique. | Formation d'éicosanoides, médiateurs des processus inflammatoires. | |||
b. Détail de l'action de l'inositol 1,4,5-triphosphate et du diacylglycérol
La fonction principale de l'IP3 est la mobilisation du calcium intracellulaire essentiellement stocké dans le réticulum endoplasmique (RE). L'IP3 possède des récepteurs sur la face cytoplasmique de la membrane du RE. Ces récepteurs sont des homotétramères qui forment un canal qui laisse sortir le Ca2+ lorsque chaque monomère fixe une molécule d'IP3. Le Ca2+ cytosolique se fixe à la calmoduline. Le DAG provoque :
La protéine kinase C est activée par la formation d'un complexe quaternaire [protéine kinase C - DAG - phospholipide - Ca2+]. Il existe 4 isoformes de protéine kinase C : forme β (activée par les RCPG), forme γ (activée par les récepteurs à activité tyrosine kinase), forme δ (EC 2.7.11.13 - activée par l'IP3) et forme ε. Le phospholipide le plus efficace pour cette activation est la phosphatidylsérine. Après activation, la protéine kinase C est transferrée du cytoplasme vers la membrane où elle phosphoryle des protéines sur les résidus sérine et thréonine. |
c. Les phospholipases A2 (PLA2) Les PLA2 (EC 3.1.1.4) hydrolysent spécifiquement la liaison acyle sn-2 du carbone 2 du glycérol des glycérophospholipides (figure ci-dessous).
Cette hydrolyse relargue l'acide arachidonique et des lysophospholipides. L'acide arachidonique est un acide gras polyinsaturé constitué de 20 carbones. Il contient 4 liaisons éthylènes (4 insaturations : carbones 5, 8, 11 et 14). C'est un acide gras constitutif des phospholipides (en particulier la phosphatidyléthanolamine, la phosphatidylcholine et les phosphatidylinositides) des membranes des cellules. Il est particulièrement abondant dans les cellules du cerveau, des muscles et du foie.
L'acide arachidonique est une molécule signal et un précurseur d'autres molécules signal appelés éicosanoides (médiateurs des processus inflammatoires) :
Certains éicosanoides sont synthétisés à partir du DAG, relargué de la bicouche lipidique par la phospholipase C. La fixation du calcium au domaine N-terminal CalB de la cPLA2 induit sa translocation du cytosol à la membrane dont elle relargue l'acide arachidonique. La phosphorylation de cPLA2 par les MAP kinases (p42/44 and p38) au niveau de la Ser 505 et de la Ser 727 stimule son activité catalytique. |
d. Les MAP kinases p38 Les MAP kinases p38 ("Mitogen-activated protein kinase p38") des mammifères sont activées par de nombreux stress cellulaires (lipopolysaccharides, choc osmotique, exposition aux ultra-violets) mais aussi en réponse à des cytokines liées à l'inflammation. La sous-famille des MAP kinases p38 contient 4 membres : p38α, p38β, p38γ et p38δ. Elles ont une homologie de séquence d'environ 60%. Cependant, elles différent quant à :
L'activité des MAP kinases p38 est capitale pour une réponse immunitaire et inflammatoire normales : en effet, la voie de signalisation des MAP kinases p38 est un élément clé de la régulation de la biosynthèse des cytokines pro-inflammatoires au niveau transcriptionnel et traductionnel. En conséquence, nombre de molécules impliquées dans cette voie sont des cibles thérapeutiques pour la mise au moint de médicaments contre certaines maladies auto-immunes et contre l'inflammation. Des études plus récentes ont montré un rôle plus large encore des MAP kinases p38 puisqu'elles participe au contrôle du cycle cellulaire et du remodelage du cytosquelette. |
e. Rappel sur les lipides membranaires Voir un cours sur les lipides et les protéines membranaires. La structure en double couche de la membrane plasmique est due aux propriétés amphiphiles (ou amphipathiques) des multiples types de lipides qui la constituent. Il existe 3 classes principales de lipides membranaires :
Parmi les les phospholipides, les glycérophospholipides sont les plus abondants (figure ci-dessous).
Structure des glycérophospholipides (figure ci-dessous) :
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