Multiplicité des cibles compte-tenu des possibilités de complexes [récepteur couplé à une protéine G - protéines G]

Les protéines G appartiennent aux GTPases. Ce sont des protéines hétérotrimériques liées à la membrane, constituées de sous-unités alpha (39 - 46 kDa), beta (35 - 39 kDa) et gamma (8 kDa) .

Les 3 sous-unités sont liées à la membrane : l'extrémité N-terminale de la sous-unité α et l'extrémité C-terminale de la sous-unité γ sont modifiées par des groupements lipidiques myristoyle et isoprényle.

La diversité des protéines G est moindre que celle des RCPG, mais permet de nombreuses combinaisons entre les sous-unités Gα et Gβ, Gγ.

Il existe au moins 17 gènes codant la sous-unité Gα, 5 gènes codant la sous-unité Gβ, 12 gènes codant la sous-unité Gγ.

Source : S. Martin

1er facteur : couplage du récepteur à plusieurs sous-types de protéines G différentes.

• la classe G_s ("s" pour stimulateur de l'adénylate cyclase) contient :
  1. quatre types de sous unités α, issues d'un épissage alternatif
  2. la sous unité G_olf (olfacteur) spécifique des récepteurs olfactifs
• la classe G_i/o ("i" pour inhibiteur de l'adénylate cyclase) contient :
  1. deux types de transducine (αt1, αt2 - cellules en bâtonnet et en cône de la rétine) issues d'un épissage alternatif
  2. trois sous unités G_i
  3. trois sous unités G_o ("o" pour "other")
  4. la sous unité G_z
• la classe G_q/11 (stimuleur de la phospholipase C) contient les sous unités G_q, G₁₁, G₁₄, G₁₅et G₁₆

• la classe G₁₂a (régulation du cytosquelette et de certains processus liés au mouvement) contient les sous unités G₁₂et G₁₃

2ème facteur : la possibilité qu'ont les sous-unités [β - γ] d'agir sur des effecteurs différents, après l'activation et la dissociation des sous-unités d'un seul sous-type de protéine G.

Les sous-unités β et γ n'ont pas de site catalytique : elles agissent donc comme des modulateurs dans la signalisation liée aux protéines G via des interactions protéine - protéine qu'elles régulent. En conséquence, le complexe [β - γ] agit aussi comme une molécule signal.

5 gènes codant la sous-unité β et 12 gènes codant la sous-unité γ ont été identifiés chez l'homme et la souris. Il y a une plus grande identité de séquences en acides aminés pour les sous-unités β (80% entre β1 et β4) que pour la sous-unité γ.

Ces différentes isoformes de sous-unités β et γ peuvent s'assembler en différentes combinaisons [β_xγ_y].

Une illustration

Les protéines G sont ubiquitaires dans la cellule ou spécifiques de tissus.

De nombreux agents extracellulaires, telles que des hormones (exemples : le glucagon, l'hormone lutéinisante et l'adrénaline), des neurotransmetteurs (exemples : l'acétylcholine, la dopamine, la sérotonine), des chimiokines (exemple : IL-8) activent les principales familles de protéines G.

Source : Neves et al. (2002)

• La fixation de la sous-unité G_s^α active l'adénylate cyclase.
• En revanche, la fixation de G_i^α inhibe l'adénylate cyclase.
• Les récepteurs couplés à ces protéines G sont différents.

De plus :

• certaines isoformes de l'adénylate cyclase sont inhibées par la fixation des sous-unités G_βγ.
• certaines isoformes nécessitent la fixation simultanée de la sous-unité G_s^α et des sous-unités G_βγ.

Source : "Molecular Cell Biology" (NCBI)

Voir Wettschureck & Offermanns (2005) - notamment le tableau 1 - différents sous-types de protéines G et le rôle des sous-unités [β - γ].

Wettschureck & Offermanns (2005) "Mammalian G Proteins and Their Cell Type Specific Functions" Physiol. Rev. 85, 1159 - 1204