La carboxylation

1. Introduction

2. La γ-glutamyl carboxylase et la vitamine K époxyde réductase

3. Représentation schématique de la carboxylation

4. Les vitamines K

5. Liens Internet et références bibliographiques

 

1. Introduction

La carboxylation est la modification post-traductionnelle qui ajoute un groupement carboxylique (-COO-).

Les acides aminés ainsi modifiés sont :

  • la lysine (exemple : la β-lactamase)
  • l'acide aspartique (exemple : le facteur de coagulation IX)
  • l'acide glutamique (exemple : la γ-glutamyl carboxylase)

2. La γ-glutamyl carboxylase et la vitamine K époxyde réductase

La γ-glutamyl carboxylase (ligase de 758 acides aminés chez l'homme - P38435 - EC 6.4) transforme en acide γ-carboxy-glutamique certains acides glutamiques du domaine N-terminal de précurseurs enzymatiques impliqués dans la coagulation du sang : par exemple, les facteurs de coagulation VII, IX, X, la prothrombine et la protéine C.

La γ-carboxylation du glutamate permet de chélater le calcium :

  • les 2 charges positives de ce dernier contribuent à la formation de réseaux entre les groupes carboxyliques du glutamate modifié et les groupements phosphates des phospholipides des membranes (ou entre deux glutamates modifiés)
  • ces réseaux bouchent les lésions par lesquelles le sang s'écoule

La vitamine K réduite est le co-substrat de la γ-glutamyl carboxylase. Au cours de la réaction, la vitamine K est transformée en époxyde.

La quantité de vitamine K dans l’alimentation étant limitante, il est nécessaire qu'elle soit de nouveau réduite par la vitamine K époxyde réductase.

 

Modification post traductionnel carboxylation vitamine K acide glutamique glutamyl carboxylase biochimej

Adapté de B. Le Bonniec (Médecine sciences 20)

La warfarine est un inhibiteur de la vitamine K époxyde réductase.

Elle interrompt le cycle de la vitamine K ce qui a pour conséquence d'empécher la γ-carboxylation des protéines (Bell, 1978).

warfarine Modification post traductionnel carboxylation vitamine K acide glutamique glutamyl carboxylase biochimej

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3. Représentation schématique de la carboxylation (Adapté de Berkner, K. L. - 2000)

La γ-glutamyl carboxylase vitamine K dépendante est une glycoprotéine membranaire intégrale. Ses protéines substrat sont souvent appelées protéines VKD (pour vitamine K dépendante).

Les acides glutamiques des protéines VKD qui sont carboxylés sont souvent regroupés (domaine "GLA").

Toutes les protéines VKD possédent une séquence homologue d'environ 18 acides aminés. Ce propeptide (PRO dans la figure ci-contre) est situé en amont du domaine "GLA".

La plupart des protéines VKD se fixent à la γ-glutamyl carboxylase par l'intermédiaire de ce propeptide (Figure A).

carboxylation vitamine K acide glutamique glutamyl carboxylase warfarine biochimej

Le processus de carboxylation est progressif : le propeptide PRO reste fixé à la γ-glutamyl carboxylase pendant que le domaine "GLA" subit des changements confromationnels au fur et à mesure que les acides glutamiques sont carboxylés (Figure B).

Pendant la réaction, la γ-glutamyl carboxylase est aussi carboxylée.

4. Les vitamines K

La vitamine K (K pour coagulation en danois) a été découverte par le danois Henrik Dam (Prix Nobel 1943). Le terme de vitamine K correspond à un ensemble de substances qui ont une structure chimique et des propriétés biologiques communes.

Toutes comportent un noyau naphtoquinone (2-méthyl-1-4-naphtoquinone) substitué en position 3 :

  • par une chaîne phytyl (vitamine K1 ou phytoménadione ou phylloquinone ou phytonadione)
  • par des résidus prényl (vitamine K2 ou ménaquinone)
  • un hydrogène (vitamine K3 ou ménadione)

Seule la vitamine K1 est utilisée comme médicament pour modifier la synthèse de facteurs de la coagulation.

carboxylation vitamine K acide glutamique glutamyl carboxylase warfarine

 

5. Liens Internet et références bibliographiques

Spronk et al. (2000) "Novel mutation in the gamma-glutamyl carboxylase gene resulting in congenital combined deficiency of all vitamin K-dependent blood coagulation factors" Blood 96, 3650 - 3652

Article
Bell, R. G. (1978 ) "Metabolism of vitamin K and prothrombin synthesis: anticoagulants and the vitamin K-epoxide cycle" Fed. Proc. 37, 2599 - 604
Berkner, K. L. (2000) "The Vitamin K dependent Carboxylase" Journal of Nutrition 130, 1877 - 1880 Article

Médicaments modifiant la synthèse de facteurs de la coagulation

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