Aller à la base de données BioModels Database. Cliquer sur le lien : "Gene Ontology classification". Choisir la partie verte "Response to stimulus". Choisir le modèle "Wang2007 - ATP induced intracellular Calcium Oscillation" : BIOMD0000000145

Figure ci-dessous : modèle proposé par Wang et al. (2007) - "A quantitative kinetic model for ATP-induced intracellular Ca2+ oscillations" J. Theor. Biol. 245, 510 - 519.

Variables du modèle :

• [Gα-GTP] : concentration du complexe entre le GTP et la sous-unité Gα activée de la protéine G
• [APLC] : concentration de la forme active de la PLC
• [IP3] : concentration de l'IP3
• [Ca2+]_cyt : concentration du calcium dans le cytoplasme
• [Ca2+]_RE : concentration du calcium libre dans le RE

Quel type de signal ce modèle cinétique simule-t-il ?

===> L'oscillation de la concentration calcique induite par l'ATP. Elle est le fruit de plusieurs phénomènes concomitants :

• l'activation d'un récepteur activable par l'ATP
• l'activation de la sous-unité α d'une protéine G (Gα)
• l'hydrolyse d'un phospholipide de la membrane plasmique, le phosphatidyl 4,5-biphosphate (PIP₂) par la phospholipase C (PLC - une enzyme ancrée à la membrane) qui forme 2 messagers secondaires : l'inositol 1,4,5-triphosphate (IP₃) et le diacylglycérol (DG).
• l'activation d'une protéine kinase C (PKC).
• le relarguage du calcium du réticulum endoplasmique(RE) en équilibre avec le retour du calcium dans ce compartiment via une pompe à calcium ATP-dépendante.
• un ré-équilibrage avec le calcium du cytoplasme
• une externalisation du calcium vers le milieu extra-cellulaire

Remarque : dans le schéma ci-dessus, l'hormone joue le rôle de l'ATP dans le modèle théorique de Wang et al.

La fonction principale de l'IP₃ est la mobilisation du calcium intracellulaire essentiellement stocké dans le réticulum endoplasmique.

Il existe des récepteurs de l'IP₃ sur la face cytoplasmique de la membrane du RE. Ces récepteurs sont des homotétramères qui forment un canal qui laisse sortir le Ca²⁺ dans le cytosol lorsque chaque monomère fixe une molécule d'IP₃. Le Ca²⁺ cytosolique se fixe à la calmoduline.

Le diacylglycérol provoque :

• l'augmentation du pH cytoplasmique (fuite de H⁺)
• l'augmentation du taux de Na⁺ cytoplasmique
• la phosphorylation des protéines par l'intermédiaire de l'activation de la protéine kinase C (enzyme membranaire)

La protéine kinase C est activée par la formation d'un complexe quaternaire [protéine kinase C - diacylglycérol - phospholipide - Ca⁺]. Le phospholipide le plus efficace pour cette activation est la phosphatidyl-sérine.

Après activation, la PKC est transferée du cytoplasme vers la membrane où elle phosphoryle des protéines sur les résidus sérine et thréonine.

Choisir l'onglet "Math" dans la page WEB du modèle BIOMD0000000145.

Faire le lien entre les informations et le modèle de Wang et al.décrit ci-dessus.

Variables du modèle :

• [Gα-GTP] : concentration du complexe entre le GTP et la sous-unité Gα activée de la protéine G
• [APLC] : concentration de la forme active de la PLC
• [IP3] : concentration de l'IP₃
• [Ca²⁺]_cyt : concentration du calcium dans le cytoplasme
• [Ca²⁺]_RE : concentration du calcium libre dans le RE

Equation de la variation de la concentration du complexe Gα-GTP au cours du temps :

• k_o : constante qui traduit la formation spontanée du complexe Gα-GTP.
• k₁[Gα-GTP] : formation autocatalytique du complexe Gα-GTP.
• k₂R_APLC[Gα-GTP] : hydrolyse du complexe (en Gα-GDP) par la forme active de la PLC (APLC). Le signe moins indique que ce terme contribue à diminuer la concentration du complexe Gα-GTP.
• k₃R_PKC[Gα-GTP] : phosphorylation du complexe par la forme active de la PKC. Le signe moins indique que ce terme contribue à diminuer la concentration du complexe Gα-GTP.

Equations des fractions des formes actives de la PLC et de la PKC (DG = diacylglycérol) :

Equation de la variation de la concentration de la forme active de la PLC au cours du temps :

• k₄R_Gα-GTPR_DG[PLC] : terme qui rend compte de l'activation de la PLC par la sous-unité Gα activée de la protéine G (Gα-GTP) et le DG.
• k₅[APLC] : inactivation enzymatique de l'APLC.

La dynamique "tampon" endogène du cytoplasme ("endogenous buffering dynamics in the cytoplasm"), c'est-à-dire la capacité à amortir les variations de concentrations du calcium s'exprime de la manière suivante : BP + Ca²⁺ <===> CaBP

• BP = "buffer protein" (protéines du cytoplasme qui fixent le calcium)
• CaBP = le calcium "tamponné" (fixé par les protéines)

Voir l'article pour les expressions des variations de concentation de l'IP3 et du [Ca²⁺]_RE.

Par ailleurs, plusieurs autres constantes sont définies, notamment :

• k₃ : inhibition de la forme active de la PKC
• k₄ et k₅ : activation de la PLC
• k₆ : formation de l'IP₃
• k₁₀ et k₁₁ : entrée - sortie lente de calcium (milieu intracellulaire <===> milieu extracellulaire)
• ρ : le rapport des volumes du cytoplasme vs. le RE
• β : terme qui rend compte de l'oscillation de la concentration du calcium dans le cytoplasme ([Ca²⁺]_TC)
• λ : terme qui rend compte de l'oscillation de la concentration du calcium dans le RE ([Ca²⁺]_TE)

• d[S]/dt est le vecteur des vitesses
• N est la matrice des coefficients stoechiomètriques
• v est le vecteur des lois de réactions

Paramètres et valeurs de ces paramètres utilisés dans l'étude de Wang et al..

Un exemple de résultat obtenu par l'étude de Wang et al. :

Dans le menu déroulant "Actions" de la page WEB du modèle BIOMD0000000145 :

• Choisir : "View Reaction Graph". Faire le lien entre le modèle obtenu et les informations contenues dans l'onglet"Math".

• Choisir : "View Dynamic Reaction Graph" (Applet java) pour visualiser le réseau d'interactions. Les différentes interactions sont obtenues en cliquant sur les composés du modèle.

• Choisir : "BioModels Online Simulation" pour visualiser la simulation de la cinétique d'évolution du modèle.

Quelle information obtient-on dans l'onglet "Physical entities" ?