Multiplicité des récepteurs, des couples [RCPG - protéines G] et des effecteurs

Voir le cours.


Récepteurs membranaires Récepteurs nucléaires
Métabotropes Ionotropes

Structure globale conservée.

Constitués de 2 domaines :

  • domaine de liaison au ligand
  • domaine de liaison à l'ADN
Classés en 4 groupes en fonction du type de dimérisation et des séquences d'ADN reconnues.

1. Les récepteurs couplés à des protéines G (RCPG) trimériques.

Plus de 1000 classés en « classes » ou « familles ».

1. Les récepteurs trimériques activés par l'ATP.

2. Les récepteurs tetramériques activés par le glutamate.

3. Les récepteurs pentamériques ou "Cys-loop".

2. Les récepteurs couplés à une enzyme intrinsèque :


Multiplicité des cibles compte-tenu des possibilités de complexes [récepteur couplé à une protéine G - protéines G]

Les protéines G appartiennent aux GTPases. Ce sont des protéines hétérotrimériques liées à la membrane, constituées de sous-unités alpha (39 - 46 kDa), beta (35 - 39 kDa) et gamma (8 kDa) .

Les 3 sous-unités sont liées à la membrane : l'extrémité N-terminale de la sous-unité α et l'extrémité C-terminale de la sous-unité γ sont modifiées par des groupements lipidiques myristoyle et isoprényle.

Regulation metabolisme metabolomique metabolomics RCPG G-protein coupled receptor metabolic pathway signalisation sous unites alpha beta gamma biochimej

La diversité des protéines G est moindre que celle des RCPG, mais permet de nombreuses combinaisons entre les sous-unités Gα et Gβ, Gγ.

Il existe au moins 17 gènes codant la sous-unité Gα, 5 gènes codant la sous-unité Gβ, 12 gènes codant la sous-unité Gγ.

1er facteur : couplage du récepteur à plusieurs sous-types de protéines G différentes.

  • la classe Gs ("s" pour stimulateur de l'adénylate cyclase) contient :
    1. quatre types de sous unités α, issues d'un épissage alternatif
    2. la sous unité Golf (olfacteur) spécifique des récepteurs olfactifs
  • la classe Gi/o ("i" pour inhibiteur de l'adénylate cyclase) contient :
    1. deux types de transducine (αt1, αt2 - cellules en bâtonnet et en cône de la rétine) issues d'un épissage alternatif
    2. trois sous unités Gi
    3. trois sous unités Go ("o" pour "other")
    4. la sous unité Gz
  • la classe Gq/11 (stimuleur de la phospholipase C) contient les sous unités Gq, G11, G14, G15et G16
  • la classe G12a (régulation du cytosquelette et de certains processus liés au mouvement) contient les sous unités G12et G13

Regulation metabolisme metabolomique metabolomics RCPG G-protein coupled receptor metabolic pathway signalisation sous unites alpha beta gamma biochimej

Source : S. Martin

2ème facteur : la possibilité qu'ont les sous-unités [β - γ] d'agir sur des effecteurs différents, après l'activation et la dissociation des sous-unités d'un seul sous-type de protéine G.

Les sous-unités β et γ n'ont pas de site catalytique : elles agissent donc comme des modulateurs dans la signalisation liée aux protéines G via des interactions protéine - protéine qu'elles régulent.

En conséquence, le complexe [β - γ] agit aussi comme une molécule signal.

5 gènes codant la sous-unité β et 12 gènes codant la sous-unité γ ont été identifiés chez l'homme et la souris. Il y a une plus grande identité de séquences en acides aminés pour les sous-unités β (80% entre β1 et β4) que pour la sous-unité γ.

Ces différentes isoformes de sous-unités β et γ peuvent s'assembler en différentes combinaisons [βxγy].

Une illustration

Les protéines G sont ubiquitaires dans la cellule ou spécifiques de tissus.

De nombreux agents extracellulaires, telles que :

  • des hormones (exemples : le glucagon, l'hormone lutéinisante et l'adrénaline)
  • des neurotransmetteurs (exemples : l'acétylcholine, la dopamine, la sérotonine)
  • des chimiokines (exemple : IL-8)

activent les principales familles de protéines G.

Source : Neves et al. (2002)

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Famille de protéines G Exemples de membre Sous-unité qui médie l'action Exemples d'effecteurs
I Gs α Active l'adénylate cyclase, les canaux calciques
Golf α Active l'adénylate cyclase
Active la GTPase de la tubuline
II Gi α Active les protéines kinases c-Src
Inhibe l'adénylate cyclase
βγ Active les canaux potassiques
Go βγ Active les canaux potassiques
Inactive les canaux calciques
α / βγ Active la phospholipase C isoforme β
  Gt (transducine) α Active la phosphodiesterase GMP cyclique
III Gq α Active la phospholipase C isoforme β
Modulation de la transmission synaptique
Translocation de GLUT4 induite par l'insuline
IV G11, G12, G13 α Active différents "Rho guanine-nucleotide exchange factors" (GRF)
Active la protéine phosphatase 5

  • La fixation de la sous-unité Gsα active l'adénylate cyclase.
  • En revanche, la fixation de Giα inhibe l'adénylate cyclase.
  • Les récepteurs couplés à ces protéines G sont différents.

De plus :

  • certaines isoformes de l'adénylate cyclase sont inhibées par la fixation des sous-unités Gβγ.
  • certaines isoformes nécessitent la fixation simultanée de la sous-unité Gsα et des sous-unités Gβγ.

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Source : "Molecular Cell Biology" (NCBI)

Voir Wettschureck & Offermanns (2005) - notamment le tableau 1 - différents sous-types de protéines G et le rôle des sous-unités [β - γ].

Wettschureck & Offermanns (2005) "Mammalian G Proteins and Their Cell Type Specific Functions" Physiol. Rev. 85, 1159 - 1204

 

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