Quelques éléments à propos de la thérapie génique |
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1. Introduction 2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries 3. Exemple d'un produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne 4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies. |
Préambule Le premier "brouillon" ("draft") du génome humain a été publié en 2001, autant dire il y a "très longtemps" en regard de l'extrême rapidité des avancées tant conceptuelles que technologiques (les premières étant bien souvent le résultat des secondes). Ce cours est davantage une photographie de la thérapie génique telle qu'elle était percue à ce moment clé. Les conclusions, les descriptions sont principalement celles de l'époque. Voir un ensemble de cours en génomique et en transcriptomique. |
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1. Introduction La thérapie génique consiste à introduire dans nos cellules un gène, soit absent ou fonctionnant mal (déficits congénitaux), soit activant un processus de réparation (maladies vasculaires), soit inhibant directement ou après stimulation un processus pathologique. L'introduction du gène dans l'organisme nécessite des vecteurs inoffensifs : certains virus, ou des fragments d'ADN circulaires appelés plasmides analogues à ceux utilisés pour la fabrication de protéines recombinantes. Les méthodes d'introduction de gènes chez les malades :
Source : H. Numabe - Tokyo Medical University Genetics Study Group
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2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries Une étude récente a révélé un mécanisme possible de mutagénèse des mitochondries montrant qu'une distribution particulière des nucléotides pourrait constituer la base de certaines maladies chez l'homme. Le génome des mitochondries a une structure et un mode de transmission différents de ceux de l'ADN du noyau des cellules. Il possède également un taux de mutation plus rapide avec des changements 1000 fois plus fréquents. Cette particularité est spécialement intéressante car les mutations des mitochondries participent à une série de maladies humaines (maladies neurodégénératives, cardiaques et cancer). L'équilibre entre les 4 nucléotides (A, T, G et C) est très différent dans les mitochondries et les autres compartiments cellulaires. En particulier, la désoxy-guanine représente 5 à 10% du contenu en nucléotides du noyau alors qu'elle constitue 37 à 91% dans les mitochondries. Les déséquilibres de concentration des différents nucléotides sont la cause d'erreurs de la réplication. La fidélité des ADN polymérases in vitro a été testée pour différentes concentrations de nucléotides :
Ces résultats corroborent parfaitement les mutations mitochondriales observées dans les cardiomyopathies et les atteintes ophtalmiques externes progressives. Les transitions A-T en G-C représentent 55 à 62% des erreurs du génome mitochondrial. En conséquence, bien que les raisons de ce déséquilibre restent inconnues, la particularité des mitochondries peut représenter un élément clé pour les maladies humaines. |
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3. Exemple d'un produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée au chromosome X, caractérisée par des délétions ou des mutations dans le gène de la dystrophine, conduisant à une dégénérescence progressive des muscles et généralement.
Une forme moins sévère, de cette pathologie, la dystrophie musculaire de Becker (BMD), se caractérise généralement par une forme tronquée partiellement fonctionnelle de la dystrophine. MyoDys de la société Transgene était un produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne. Programme financé par l'Association Française contre les Myopathies (AFM) qui vise à suppléer le gène déficient par le gène sain administré dans les muscles.
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4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes dont les mutations, associées ou non à d'autres mutations et mécanismes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies Source : Rapport sur Génomique et informatique - "L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique" (1999) F. Sérusclat - Sénateur |
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Chromosome 1 Cataracte congénitale |
Chromosome 2 Glaucome congénital |
Chromosome 3 Prédisposition
à la schizophrénie |
Chromosome 4 Nanisme (forme achondroplasie, hypochondroplasie) |
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Chromosome 5 Déficit de l'attention et hyperactivité |
Chromosome 6 Prédisposition à la schizophrénie |
Chromosome 7 Cancer du côlon (non polyposique) |
Chromosome 8 Epilepsie précoce |
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Chromosome 9 Albinisme oculo-cutané / Mélanome cutané malin / Galactosémie (impossibilité pour les enfants de digérer le lait) / Hypomagnésémie / Hirsutisme / Système sanguin ABO / Intolérance au fructose |
Chromosome 10 Fente labiopalatine / épilepsie partielle avec manifestations auditives / Surdité de perception auditive / Vitiligo (dépigmentation locale de la peau) / Obésité sévère / Atrophie de la choraïde et de la rétine |
Chromosome 11 Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Thalassémie-béta (maladie de l'hémoglobine) / Drépanocytose (maladie du sang) / Aniridie (absence d'iris) / Surdité de perception dominante / Albinisme oculo-cutané / Hyperlipidémie complexe / Psychose maniaco-dépressive Arythmie cardiaque |
Chromosome 12 Prédisposition aux maladies inflammatoires de l'intestin / Rachitisme vitaminodépendant / Rachitisme vitaminorésistant (défaut dans le métabolisme de la vitamine D) / Hyperimmunoglobuline E et asthme / Diabète sucré non insulino-dépendant / Rougeur faciale à l'ingestion d'alcool / Phénylcétonurie (dépistée à la naissance par le test de Guthrie) |
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Chromosome 13 Surdité dominante / Surdité récessive / Dystrophie musculaire de l'enfant / énurésie nocturne héréditaire / Cancer du sein à début précoce (gène BRCA2) / Rétinoblastome / Maladie de Wilson (ATPase transporteuse de cuivre entraînant une encéphalopathie) |
Chromosome 14 Prédisposition à l'atopie (eczéma) / Surdité de perception (débutant après l'acquisition du langage) / Maladie d'Alzheimer / Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Hyperthyroïdie congénitale / Prédisposition à la sclérose en plaques / Emphysème, hépatite néonatale et cirrhose |
Chromosome 15 Susceptibilité à la dyslexie / Albinisme oculo-cutané tyrosinase positif / Maladie de Marfan (membres longs et taille très haute avec altération du tissu conjonctif) / Athérosclérose coronarienne / Diabète sucré insulino-dépendant |
Chromosome 16 Psychose maniaco-dépressive |
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Chromosome 17 Prédisposition au cancer du sein (gène BCCR) |
Chromosome 18 Psychose maniaco-dépressive |
Chromosome 19 Migraine hémiplégique |
Chromosome 20 Déterminant quantitatif de la stature |
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Chromosome 21 Maladie d'Alzheimer |
Chromosome 22 Cardiopathies congénitales |
Chromosome X Prédisposition à la schizophrénie |
Chromosome Y Facteur déterminant dans la régulation des gènes
contrôlant le développement des testicules - Dysgénésie
gonadique (femme XY) |
