Quelques éléments à propos de la thérapie génique

1. Introduction

2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries

3. Exemple de produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne

4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies.

5. Liens Internet et références bibliographiques

 

1. Introduction

La thérapie génique consiste à introduire dans nos cellules un gène, soit absent ou fonctionnant mal (déficits congénitaux), soit activant un processus de réparation (maladies vasculaires), soit inhibant directement ou après stimulation un processus pathologique.

L'introduction du gène dans l'organisme nécessite des vecteurs inoffensifs : certains virus, ou des fragments d'ADN circulaires appelés plasmides analogues à ceux utilisés pour la fabrication de protéines recombinantes.

Les méthodes d'introduction de gènes chez les malades :

  • la méthode "ex vivo" consiste à extraire des cellules du patient et à y insérer, à l'aide de vecteurs, les gènes modifiés pour ensuite les réintroduire dans l'organisme.
  • la méthode "in vivo" consiste à injecter le vecteur portant le gène thérapeutique directement dans la circulation sanguine, celui-ci devant atteindre spécifiquement les cellules cibles.
  • la méthode "in situ" : le vecteur de tranfert est directement placé au sein du tissu cible.

ORPHANET

  • Serveur d'information sur les maladies rares et les médicaments orphelins en libre accès pour tous publics.
  • L'objectif d'ORPHANET est de concourir à l'amélioration de la prise en charge et du traitement des maladies rares, qu'elles soient d'origine génétique, auto-immune ou infectieuse, qu'il s'agisse de cancers rares ou de maladies sans diagnostic précis.

Décrypthon

  • Programme lancé le 15 mars 2005 par l'Association française contre les myopathies (AFM), le CNRS et la société d'informatique IBM.
  • La grande innovation de ce programme est une plate-forme composée de deux grilles spécifiques. Les grilles (ou "Grid") sont des ensembles d'ordinateurs en réseau. Ces grilles permettront de générer la puissance de calcul nécessaire au traitement de projets de recherche complexes, en génomique et en protéomique.
  • Ce programme devrait notablement accélérer la compréhension des maladies génétiques, notamment des maladies musculaires.

Therapie genique gene mutation ADN vecteur chromosome genome biochimej

Source : H. Numabe - Tokyo Medical University Genetics Study Group

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2. Maladies génétiques : les erreurs du métabolisme des mitochondries

Une étude récente a révélé un mécanisme possible de mutagénèse des mitochondries montrant qu'une distribution particulière des nucléotides pourrait constituer la base de certaines maladies chez l'homme.

Le génome des mitochondries a une structure et un mode de transmission différents de ceux de l'ADN du noyau des cellules. Il possède également un taux de mutation plus rapide avec des changements 1000 fois plus fréquents.

Cette particularité est spécialement intéressante car les mutations des mitochondries participent à une série de maladies humaines (maladies neurodégénératives, cardiaques et cancer).

L'équilibre entre les 4 nucléotides (A, T, G et C) est très différent dans les mitochondries et les autres compartiments cellulaires. En particulier, la désoxy-guanine représente 5 à 10% du contenu en nucléotides du noyau alors qu'elle constitue 37 à 91% dans les mitochondries. Les déséquilibres de concentration des différents nucléotides sont la cause d'erreurs de la réplication.

La fidélité des ADN polymérases in vitro a été testée pour différentes concentrations de nucléotides :

  • cette enzyme s'est montrée extrêmement précise si tous les nucléotides ont la même concentration
  • mais la modification des concentrations en nucléotides pour représenter la situation mitochondriale conduit à une augmentation du taux d'erreurs de réplication
  • le type d'erreurs faites par la polymérase est aussi influencé par un excès des dGTPs du pool mitochondrial. La transition A-T en G-C est dominante, conséquence d'une augmentation de l'utilisation incorrecte des dGTPs par la polymérase quand le niveau de ce nucléotide est élevé.

Ces résultats corroborent parfaitement les mutations mitochondriales observées dans les cardiomyopathies et les atteintes ophtalmiques externes progressives. Les transitions A-T en G-C représentent 55 à 62% des erreurs du génome mitochondrial.

En conséquence, bien que les raisons de ce déséquilibre restent inconnues, la particularité des mitochondries peut représenter un élément clé pour les maladies humaines.

Source :

  • L. Flintoft (2005) Nature Reviews Genetics 6, 345
  • Song et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 22

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3. Exemple de produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne

Produit MyoDys® de la société "Transgene" : produit de thérapie génique pour la myopathie de Duchenne.

Programme financé par l'Association Française contre les Myopathies (AFM) qui vise à suppléer le gène déficient par le gène sain administré dans les muscles. La production de MyoDys® est sous-traitée.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique liée au chromosome X, caractérisée par des délétions ou des mutations dans le gène de la dystrophine, conduisant à une dégénérescence progressive des muscles et généralement.

Une forme moins sévère, de cette pathologie, la dystrophie musculaire de Becker (BMD), se caractérise généralement par une forme tronquée partiellement fonctionnelle de la dystrophine.

Therapie genique gene mutation ADN vecteur chromosome genome biochimej

Description du produit : MyoDys® est un plasmide de 24 kb portant la séquence codante complète du gène de la dystrophine sous le contrôle d'un promoteur sélectif des tissus musculaires squelettique, lisse et cardiaque.

Mécanisme d'action : remplacement du gène défectueux dans les cellules malades grâce à la transfection par le plasmide MyoDys® portant le cDNA complet de la dystrophine. La protéine ainsi produite permet la préservation des fibres musculaires.

Résultats cliniques : une étude de Phase I menée sur 9 patients (résultats communiqués le 5 juin 2003), a démontré la sécurité et l'expression de dystrophine après administration intramusculaire d'un plasmide pCMV-dystrophine. Une phase I/II est en préparation.

Ci-contre, structure de la dystrophine de l'homme - Huang et al. (2000).

Therapie genique gene mutation ADN vecteur chromosome genome biochimej

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4. Localisation sur les chromosomes humains de certains gènes dont les mutations, associées ou non à d'autres mutations et mécanismes sont impliquées dans l'apparition, l'évolution et la gravité de certaines maladies

Source : Rapport sur Génomique et informatique - "L'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique" (1999) F. Sérusclat - Sénateur

Chromosome 1

Cataracte congénitale
Maladie de Charcot (atrophie musculaire progressive)
Facteur rhésus
Surdité de perception dominante
Prédisposition au cancer du poumon à petites cellules
Glaucome primaire à angle ouvert (forme précoce)
Prédisposition au cancer de la prostate
Maladie d'Alzheimer
Urticaire familial au froid
Susceptibilité à la dyslexie

Chromosome 2

Glaucome congénital
Cancer du colon (forme non polyposique)
Gène freinant la croissance musculaire
Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant
Cataracte congénitale dominante
Diabète sucré non insulino-dépendant
Cécité nocturne congénitale

Chromosome 3

Prédisposition à la schizophrénie
Cancer du côlon (forme non polyposique)
Cécité nocturne congénitale stationnaire
Cancer familial du rein
Maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn)
Surdité de perception récessive
Alcaptonurie (première maladie métabolique décrite)
Obésité sévère
Intolérance au saccharose

Chromosome 4

Nanisme (forme achondroplasie, hypochondroplasie)
Chorée de Huntington (à partir de 40 ans, tremblements puis démence)
Surdité de perception dominante
Diabète (atrophie optique, surdité)
Prédisposition à l'alcoolisme
Psychose maniaco-dépressive
Prédisposition au psoriasis
Prédisposition familiale à la maladie de Parkinson

Chromosome 5

Déficit de l'attention et hyperactivité
Nanisme hypophysaire résistant à l'hormone de croissance
Facteur de prédisposition à la sclérose en plaques
Résistance aux corticoïdes (par défaut du récepteur)
Prédisposition à la schistosomiase
Perte progressive de l'audition

Chromosome 6

Prédisposition à la schizophrénie
Spondylarthrite ankylosante
Système HLA d'histocompatibilité
Hémochromatose
Prédisposition à la sclérose en plaques
Susceptibilité à la dyslexie
Athérosclérose coronarienne

Chromosome 7

Cancer du côlon (non polyposique)
Nanisme hypophysaire
Surdité de perception dominante
Glioblastome multiforme (tumeur maligne du système nerveux central)
Maladie des os de verre (ostéogénèse imparfaite)
Autisme
Surdité de perception récessive
Mucoviscidose
Prédisposition à l'obésité
Prédisposition à la schizophrénie

Chromosome 8

Epilepsie précoce
Maladie de Werner (vieillissement prématuré de l'enfant)
Alopécie universelle héréditaire
Prédisposition à la schizophrénie
Prédisposition à l'épilepsie généralisée
Goitre
Convulsions néonatales familiales bénignes

Chromosome 9

Albinisme oculo-cutané / Mélanome cutané malin / Galactosémie (impossibilité pour les enfants de digérer le lait) / Hypomagnésémie / Hirsutisme / Système sanguin ABO / Intolérance au fructose

Chromosome 10

Fente labiopalatine / épilepsie partielle avec manifestations auditives / Surdité de perception auditive / Vitiligo (dépigmentation locale de la peau) / Obésité sévère / Atrophie de la choraïde et de la rétine

Chromosome 11

Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Thalassémie-béta (maladie de l'hémoglobine) / Drépanocytose (maladie du sang) / Aniridie (absence d'iris) / Surdité de perception dominante / Albinisme oculo-cutané / Hyperlipidémie complexe / Psychose maniaco-dépressive Arythmie cardiaque

Chromosome 12

Prédisposition aux maladies inflammatoires de l'intestin / Rachitisme vitaminodépendant / Rachitisme vitaminorésistant (défaut dans le métabolisme de la vitamine D) / Hyperimmunoglobuline E et asthme / Diabète sucré non insulino-dépendant / Rougeur faciale à l'ingestion d'alcool / Phénylcétonurie (dépistée à la naissance par le test de Gčthrie)

Chromosome 13

Surdité dominante / Surdité récessive / Dystrophie musculaire de l'enfant / énurésie nocturne héréditaire / Cancer du sein à début précoce (gène BRCA2) / Rétinoblastome / Maladie de Wilson (ATPase transporteuse de cuivre entraînant une encéphalopathie)

Chromosome 14

Prédisposition à l'atopie (eczéma) / Surdité de perception (débutant après l'acquisition du langage) / Maladie d'Alzheimer / Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant / Hyperthyroïdie congénitale / Prédisposition à la sclérose en plaques / Emphysème, hépatite néonatale et cirrhose

Chromosome 15

Susceptibilité à la dyslexie / Albinisme oculo-cutané tyrosinase positif / Maladie de Marfan (membres longs et taille très haute avec altération du tissu conjonctif) / Athérosclérose coronarienne / Diabète sucré insulino-dépendant

Chromosome 16

Psychose maniaco-dépressive
Maladie périodique (fièvre méditerranéenne)
Thalassémie-alpha (maladie de l'hémoglobine)
Cataracte et microphtalmie
Cataracte polaire postérieure
Cataracte zonulaire dominante
Maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn)
Hypertension (alcalose hypokaliémique)

Chromosome 17

Prédisposition au cancer du sein (gène BCCR)
Prédisposition à tous les cancers
Asthme sévère
Prédisposition au psoriasis
Désinhibition, démence et amyotrophie
Prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire (gène BRCA1)
Prédisposition à la sclérose en plaques
Risque d'infarctus du myocarde
Nanisme hypophysaire
Diabète sucré non insulino-dépendant

Chromosome 18

Psychose maniaco-dépressive
Obésité précoce, cheveux roux
Myopie importante
Prédisposition à la sclérose en plaques
Prédisposition au diabète sucré insulino-dépendant
Cancer du côlon

 

Chromosome 19

Migraine hémiplégique
Diabète sucré non insulino-dépendant résistant à l'insuline
Hypercholestérolémie familiale (récepteur LDL)
Crises migraineuses avec aura et lésions cérébrales
Surdité de perception dominante
Maladie d'Alzheimer à début tardif
Athérosclérose coronarienne

Chromosome 20

Déterminant quantitatif de la stature
Insomnie, dysautonomie, forme héréditaire de la maladie de Creutzfeldt-Jakob
Diabète insulino-dépendant type tardif du sujet jeune
Déficit immunitaire combiné sévère (adénosine désaminase)
épilepsie frontale nocturne dominante
Convulsions bénignes du nouveau-né

Chromosome 21

Maladie d'Alzheimer
Sclérose latérale amyotrophique
Psychose maniaco-dépressive
Syndrome de Down
épilepsie myoclonique progressive

Chromosome 22

Cardiopathies congénitales
Syndrome de l'oeil de chat
Prédisposition à la schizophrénie
Autisme, retard mental
Malabsorption du glucose et du galactose

Chromosome X

Prédisposition à la schizophrénie
Maladie de Duchenne de Boulogne
Myopie
Goutte
Psychose maniaco-dépressive
Hémophilie type B (facteur X)
Cécité aux couleurs monochromatiques
Cécité aux couleurs (daltonisme), cécité au vert (deutéranopie)
Hémophilie A (facteur VIII)
41 gènes impliqués dans le retard mental lié à l'X

Chromosome Y

Facteur déterminant dans la régulation des gènes contrôlant le développement des testicules - Dysgénésie gonadique (femme XY)
Azoospermie

 

5. Liens Internet et références bibliographiques

ORPHANET : serveur d'information sur les maladies rares et les médicaments orphelins en libre accès pour tous publics.

"Online Mendelian Inheritance in Man" (OMIM) : Base de données sur les gènes humains et les maladies génétiques - Université John Hopkins (site miroir au NCBI).

"The Human Gene Mutation Database" (HGMD) - Université de Cardiff.

ORPHANET

OMIM

HGMD

Genethon (Evry) : centre de recherche et d'applications sur les thérapies géniques.

Décrypthon : programme lancé par l'Association française contre les myopathies (AFM), le CNRS et la société d'informatique IBM.

Association Française contre les Myopathies (AFM).

Telethon

Genethon

Décrypthon

AFM

Telethon

Laboratoire de Thérapie Génique - Inserm UMR 649 - Nantes Accéder au site

"Vers une nouvelle voie de thérapie génique : les "enfants bulle" - Université P. et M. Curie - Jussieu - Paris

Accéder au site

 

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