Structure et fonctions de la mitochondrie
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1. Introduction

2. Structure

3. Dynamique des mitochondries : fusion et fission

4. Rôle de la cardiolipine

 

5. Les transports au travers des membranes mitochondriales - La carnitine

6. L'ADN mitochondrial

7. Arguments pour une origine bactérienne de la mitochondrie

8. Liens Internet et références bibliographiques

 

1. Introduction

En condition aérobie, le pyruvate issu de la glycolyse est oxydé dans la mitochondrie.

L'origine de la mitochondrie semble établie : elle dérive de l'endosymbiose d'une bactérie de la classe des α-protéobactéries dans une cellule précurseur. L'origine de la double membrane mitochondriale n'est pas élucidée.

Les mitochondrie ont une structure en forme de batonnet ou de sphère de 0,5 à 1 µm de diamètre. Leur nombre est variable selon l'activité métabolique.

Ce sont des organites semi-autonomes : elles possèdent leur propre génome (ADN, gènes), des ribosomes 70S, des ARN, et une trentaine de protéines y sont synthétisées directement.

Le génome mitochondrial des plantes est beaucoup plus grand que chez les animaux (voir ci-après) : 195 à 2400 kilo paires de bases. La plupart de l'ADN en excès est non codant et la structure du génome semble trés fluide.

Un type de modification post-transcriptionnel particulier est l'édition des ARN ("RNA editing"). Cette modification affecte essentiellement les ARN messagers mais également certains ARNt mitochondriaux : une conversion de C en U corrige une paire de bases incorrecte [C:A] en une paire de bases classique [U:A]. Elle a pour conséquence un changement dans la séquence en acides aminés des protéines codées.

Exemple du gène de la cytoxydase :

  • la séquence nucléotidique ATT CGT GGA code pour les acides aminés Ile - Arg - Gly
  • dans l'ARN, C devient U, d'où la séquence ATT UGT GGA qui code pour les acides aminés Ile - Cys - Gly

L'édition des ARN est vitale pour les plantes car, dans l'exemple choisi, la cystéine lie un atome de cuivre qui rend la cytoxydase fonctionnelle.

2. Structure
La mitochondrie est limitée par deux membranes aux propriétés très différentes :

La membrane externe est pauvre en protéines et contient une protéine transmembranaire, la porine, qui permet le passage des ions et des métabolites hydrosolubles de masse molaire < 10.000 Da.

A l'inverse, la membrane interne est très riche en protéines mais elle est quasiment impérméable aux ions et aux métabolites hydrosolubles. Ces substances ne peuvent traverser la membrane qu'à l'aide de protéines membranaires de transport (l'ATP, l'ADP et le Pi sont transportés par ce type de protéines) ou par des mécanismes plus sophistiqués qu'on appelle navette.

mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire membrane interne espace intermembranaire matrice cycle Krebs dynamin carnitine OPA1 fusion fission

Source : "Principes de Biochimie" Horton et al. (1994) Ed. DeBoeck Universités

L'espace entre ces deux membranes s'appelle l'espace intermembranaire.

La zone interne de la mitochondrie (bordée par la membrane interne) s'appelle la matrice. Elle contient les enzymes du cycle de Krebs et la plupart de celles qui catalysent la β-oxydation des acides gras.

La chaîne respiratoire est localisée dans la membrane interne des mitochondries. Le nombre des crêtes accroit la surface de cette membrane et ainsi chaque mitochondrie contient des milliers d'exemplaires de la chaîne de transport d'électrons.

Les crêtes pénètrent dans la matrice.

mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire membrane interne espace intermembranaire matrice cycle Krebs dynamin carnitine OPA1 fusion fission

Source : "Biologie" Campbell (1995) Ed. DeBoeck Universités

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4. Rôle de la cardiolipine

La cardiolipine (diphosphatidylglycérol) est un glycérophospholipide des membranes des bactéries et des mitochondries.

La cardiolipine représente 18 à 20% des phospholipides de la membrane interne des mitochondries.

cardiolipine mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire membrane interne espace intermembranaire matrice cycle Krebs dynamin carnitine OPA1 fusion fission

C'est un lipide caractéristique des membranes qui développent un potentiel électrochimique via le transport des électrons pour la synthèse d'ATP.

La cardiolipine a de nombreux rôles :

  • elle fixe les protons à ses groupes phosphates et contribue ainsi pour beaucoup à l'imperméabilité de la membrane interne aux protons, ce qui évite la dissipation du gradient électrochimique.
  • elle interagit avec l'adénine nucléotide translocase (antiport d'échange [ADP/ATP]), le symport [H+/H2PO4-] (transporteur de phosphate inorganique), le complexe III et le complexe IV de la chaîne respiratoire, l'ATP synthase. Elle contribue à l'optimisation de leur structure et à leur orientation pour le transfert des électrons au sein de la chaîne respiratoire.
  • elle intervient dans la jonction entre les deux membranes de la mitochondrie ce qui permet le passage de certaines protéines.
  • elle joue un rôle dans l'importation du cholestérol pour la synthèse des stéroïdes dans la mitochondrie.

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5. Les transports au travers des membranes mitochondriales - La carnitine

Voir un cours sur les types de transport membranaire.

Le canal ionique "Voltage-dependent anion-selective channel protein" (VDAC) est une porine qui semble la voie principale de passage des métabolites à travers la membrane externe. Il existe 3 isoformes de VDAC chez l'homme.

Sa structure est en forme de tonneau β (VDAC-1 : 19 brins β, représentant une nouvelle classe de protéine membranaire). Le tonneau a un diamètre interne de 2,5 nm qui permettrait le transport des acides gras, du pyruvate, des acides aminés et des nucléotides.

Le changement de conformation de ce canal anionique dépend du potentiel de membrane : ouvert pour un potentiel nul et fermé pour un potentiel de 30 - 40 mV.

mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire transport VDAC voltage dependent anion selective channel membrane interne mitochondrie carnitine coenzyme A

Source : Brenner et al. (2011)

L'adénine nucléotide translocase échange via un transport actif l'ADP et l'ATP. C'est une protéine constituée de 6 hélices α transmembranaires sous forme de dimère.

C'est un antiport : l'ADP est transporté du cytoplasme vers la matrice mitochondriale et l'ATP en sens inverse. C'est le potentiel de membrane (gradient de protons) qui est la force motrice.

Le phosphate inorganique est transporté par le symport [H+/H2PO4-].

Le pyruvate est transporté dans la mitochondrie par le symport [H+/pyruvate] translocase. C'est le potentiel de membrane (gradient de protons) qui est la force motrice.

Le transport des acides gras au travers de la membrane interne de la mitochondrie est facilité par leur liaison à la carnitine.

L'acide gras à transporter se fixe au coenzyme-A qui est remplacé par la carnitine pour former l'acyl-carnitine (figure ci-dessous).

Cette réaction est catalysée par la carnitine O-palmitoyltransférase 1.

transport acide gras membrane interne mitochondrie mitochondria carnitine coenzyme A

La carnitine est ensuite reconnue par un transporteur : la carnitine/acyl-carnitine translocase ("mitochondrial carnitine/acylcarnitine carrier protein") situé dans la membrane interne.

carnitine acylcarnitine transferase translocase beta oxydation oxidation acide gras fatty acid coenzyme A transport mitochondrie mitochondria

Ce transporteur échange le complexe [acide gras-carnitine] pour une carnitine libre issue de l'intérieur de la mitochondrie.

La carnitine est séparée de l'acide gras dans la matrice par la carnitine palmitoyltransférase 2 (E.C. 2.3.1.21).

L'acide gras se fixe au coenzyme-A pour former un palmitoyl-CoA qui subit la β-oxydation dans la matrice.

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6. L'ADN mitochondrial

Une mitochondrie contient plusieurs copies d'ADN circulaire. L'ADN mitochondrial représente moins de 1% de l'ADN total de la cellule.

L'ADN mitochondrial est compacté en agrégats appelés nucléoïdes ou mito-chromosomes. Le composant le plus abondant des nucléoïdes est le facteur de transcription A qui contribue de manière significative à la compaction de l'ADN, de manière similaire à l'action des histones.

Le génome mitochondrial chez les animaux (hérité de la mère) est une molécule d'ADN double brin de de 16,569 paires de base (beaucoup plus petit que celui des plantes) avec 435 ilots CpG et 4747 cytosines dans des sites non-CpG.

L'ADN mitochondrial contient :

  • 2 gènes d'ARN ribosomiques (12S et 16S)
  • 22 gènes d'ARN de transfert (représentés par les points dans la figure ci-contre)

La plupart des protéines de la mitochondrie sont codées par le génome nucléaire et importées dans la mitochondrie. Cependant, certaines protéines mitochondriales sont codées par l'ADN mitochondrial :

  • 13 gènes codant pour des protéines de la chaîne respiratoire :
    1. ND : NADH-déshydrogénase
    2. Cytb : cytochrome b (ubiquinone-cytochrome c-réductase)
    3. CO : cytochrome C - oxydase
    4. ATPase : ATP-synthase

La boucle D est une courte région de contrôle de la réplication et de la transcription qui comporte deux promoteurs de la transcription (HSP : "Heavy Strand Promoter" et LSP : "Light Strand Promoter") et une origine de réplication (OH).

Source : May-Panloup et al. (2004)

mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire membrane interne espace intermembranaire matrice cycle Krebs dynamin carnitine OPA1 fusion fission genome mitochondrial

7. Arguments pour une origine bactérienne de la mitochondrie

Le protéome mitochondrial "moderne" de l'homme consiste en :

  • 13 protéines codées par l'ADN mitochondrial qui est un "vestige" du génome protéo-bactérien original. L'ADN mitochondrial code également 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomiques (voir ci-dessus).
  • 1100 autres protéines codées par l'ADN génomique.

Source : Vafai & Mootha (2012)

Theorie symbiotique mitochondrie mitochondria respiration chaine respiratoire membrane interne espace intermembranaire matrice cycle Krebs dynamin carnitine OPA1 fusion fission

La similarité des séquences des protéines de la mitochondrie avec celles de l'organisme vivant le plus proche des espèces ancestrales protéo-bactériennes, Rickettsia prowazekii, a été étudiée (bioinformatique). Cela a permis de déterminer que environ 800 des protéines mitochondriales codées par l'ADN génomique ont une origine protéo-bactérienne.

Un point très important est qu'environ 300 protéines mitochondriales codées par l'ADN génomique n'ont aucun homologue chez les organismes procaryotes séquences : on peut considérer ces protéines comme des innovations des eucaryotes.

Les ribosomes mitochondriaux ressemblent à ceux de certaines bactéries et l'ADN polymérase mitochondriale ressemble à celle du bactériophage.

La ribonucléotide réductase (synthèse des désoxy-ribonucléotides) n'est trouvée que dans le cytosol, mais la déficience de cette enzyme est la cause du syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial.

 

8. Liens Internet et références bibliographiques

"Principes de Biochimie" Horton, Moran, Ochs, Rawn et Scrimgeour (1994) - Ed. DeBoeck Universités - ISBN : 2-8041-1578-X

Otera et al. (2010) "Mff is an essential factor for mitochondrial recruitment of Drp1 during mitochondrial fission in mammalian cells" J. Cell Biol. 191, 1141 - 1158

Brenner et al. (2011) "Adenine nucleotide translocase family: four isoforms for apoptosis modulation in cancer" Oncogene 30, 883 - 895

Vafai & Mootha (2012) "Mitochondrial disorders as windows into an ancient organelle" Nature 491, 374 - 383

van der Bliek et al. (2013) "Mechanisms of mitochondrial fission and fusion" Cold Spring Harb Perspect Biol. 5, a011072

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Friedman & Nunnari (2014) "Mitochondrial form and function" Nature 505, 335 - 343

Labbé et al. (2014) "Determinants and functions of mitochondrial behavior" Annu Rev Cell Dev Biol. 30, 357 - 391

Burté et al. (2015) "Disturbed mitochondrial dynamics and neurodegenerative disorders" Nat. Rev. Neurol. 11, 11 - 24

Wang & Youle (2016) "Cell biology: Form follows function for mitochondria" Nature 530, 288 - 289

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