L'adénylate cyclase et l'AMP cyclique (AMPc)
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1. Les classes et les isoformes de l'adénylate cyclase (ou adénylyl-cyclase) (EC 4.6.1.1)

2. Structure des adénylates cyclases

3. L'adénosine mono-phophate cyclique (AMPc)

4. Activation des protéines kinases A par l'AMPc (voir une animation)

 

5. Rôle de l'AMPc dans la répression catabolique

6. Dégradation de l'AMPc par la phosphodiesterase

7. Liens Internet et références bibliographiques

 

1. Les classes et les isoformes de l'adénylate cyclase (ou adénylyl-cyclase) - EC 4.6.1.1

L'adénylate cyclase a été décrite par Earl Sutherland et Ted Rall en 1962 après leur découverte de l'AMP cyclique comme médiateur de l'effet de l'épinéphrine dans la glycogènolyse (1957) et comme médiateur de l'effet d'autres hormones sur la lipolyse.

L'AMP cyclique a été le premier messager secondaire décrit.

Nom systématique de l'adénylate cyclase : 3',5'-AMP cyclique synthétase.

  • Il existe 6 classes d'adénylate cyclase.
  • Au sein de la classe III (eucaryotes, mammifères), il existe 10 isoformes (appelés type 1 à 10 ou ADCY 1-10 chez l'homme).
  • Neuf adénylates cyclases de la classe III sont localisées dans la membrane des cellules. L'isoforme 10 est soluble.

Adénylates cyclases de la classe III - Homo sapiens
Type (le lien renvoie vers Uniprot) Activation Inhibition
Toutes sont activées :
  • par la sous-unité α des protéines G de la classe Gs (sauf l'isoforme soluble qui y est insensible)
  • la forskoline
Toutes sont inhibées :
  • par la sous-unité α des protéines G de la classe Gi (sauf le type 2 et l'isoforme soluble qui y sont insensibles)
  • par une concentration [Ca2+] > 10 μM
type 1 (1119 acides aminés) : pourrait être impliquée dans les mécanismes d'apprentissage et de mémorisation
  • complexe calcium/calmoduline
  • [Ca2+] ≈ 100 nM (concentration physiologique au repos)
  • phosphorylation par la protéine kinase C
  • sous-unités β/γ des protéines G
  • CaM kinase IV
type 2 (1091 acides aminés)
  • insensible au complexe calcium/calmoduline.
  • sous-unités β/γ des protéines G
  • phosphorylation par la Raf kinase RAF1 et la protéine kinase C
 
type 3 (1144 acides aminés)
  • complexe calcium/calmoduline
  • CaM kinases II
  • phosphorylation par la protéine kinase C
 
type 4 (1077 acides aminés)
  • sous-unités β/γ des protéines G
  • phosphorylation par la protéine kinase C
calcium via la calcineurine
type 5 (1261 acides aminés) : fortement exprimée dans les tissus cardiovasculaires / régulateurs clé de la rétro-inhibition du rythme cardiaque (comme le type 6) phosphorylation par la Raf kinase RAF1 et la protéine kinase C
  • [Ca2+] ≈ 100 nM
  • sous-unités β/γ des protéines G
  • phosphorylation par la protéine kinase A
type 6 (1168 acides aminés)
  • [Ca2+] ≈ 100 nM
  • sous-unités β/γ des protéines G
  • phosphorylation par les protéines kinases A et C
type 7 (1080 acides aminés) phosphorylation par la protéine kinase C  
type 8 (1251 acides aminés) : pourrait être impliquée dans les mécanismes d'apprentissage et de mémorisation
  • complexe calcium/calmoduline
  • [Ca2+] ≈ 100 nM
insensible à la phosphorylation par la protéine kinase C
type 9 (1353 acides aminés)   calcium via la calcineurine
type 10 - isoforme soluble (1610 acides aminés) : rôle capital dans la spermatogénèse
  • activée par le magnésium ou le manganèse
  • insensible à la sous-unité α des protéines G de la classe Gs, de la classe Gi
  • insensible à la forskoline

2. Structure des adénylates cyclases

Ce sont de grosses enzymes (entre ≈ 800 et ≈ 2000 acides aminés selon l'isoforme et l'organisme).

Elles ont une structure fortement homologue et sont composées de :

  • 2 régions transmembranaires (M1, M2) contenant chacune 6 hélices : ancrage dans la membrane.
  • 2 régions cytoplasmiques (C1, C2) subdivisées en domaines C1a, C1b, C2a, C2b) : activités catalytiques et régulation par les protéines G et la forskoline.

Source : ISB

adenylate cyclase AMPc

En solution, les domaines C1a et C2a peuvent former des homodimères ou des hétérodimères.

  • Le domaine C1a est très gros (15 kDa) avec une structure variable selon les isoformes. Ils contient de nombreux sites de régulation.
  • Le domaine C2b est quasiment inexistant dans la plupart des isoformes et on ne connait pas encore sa fonction exacte

Visualisation du complexe [adénylate cyclase / protéine Gs- sous-unité α] à une résolution de 2,87 Å.

Code PDB : 3C16

Le chargement des structures peut prendre un peu de temps.

Chaînes représentées :

  • en violet : adénylate cyclase de type 5 (Canis lupus) : domaine C1A
  • en vert : adénylate cyclase de type 2 (Rattus norvegicus) : domaine C2A
  • en rose : sous-unité α de la protéine Gs (Bos taurus) : fragment traité à la trypsine

GSP : 5'-GDP-monothiophosphate

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  • clic droit sur "Jmol" (PC)

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3. L'adénosine mono-phophate cyclique (AMPc)

L'adénylate cyclase synthétise l'AMPc (figure ci-contre) selon la réaction : ATP <=> 3',5'-AMP cyclique + PPi

Le groupement phosphate est relié aux carbones 3 et 5 du ribose.

La concentration de l'AMPc est controlée par une balance fine entre sa synthèse par l'adénylate cyclase et sa dégradation en 5'-AMP par une phosphodiestérase (voir la PDE ci-dessous).

La concentration d'AMPc suit ainsi les variations de concentration d'hormone puisque l'AMPc disparait quand l'hormone n'active plus l'adénylate cyclase.

AMP cyclique AMPc

Figure ci-contre : emplacement de la réaction catalysée par l'adénylate cyclase (EC 4.6.1.1) dans le métabolisme.

En allant sur le site de la base de données KEGG, l'image originale est interactive : en cliquant sur les N° EC ou les noms, on accéde à une multitude d'informations sur les molécules choisies.

KEGG

4. Activation des protéines kinases A (PKA) par l'AMPc (voir une animation)

Les PKA sont constituées de 2 sous-unités catalytiques et de 2 sous-unités régulatrices.

Les sous-unités catalytiques phosphorylent les résidus Ser ou Thr présents dans la séquence Arg-Arg-X-Ser/Thr.

L'inhibition des sous-unités catalytiques par les sous-unités régulatrices résulte de l'occupation du site catalytique par un peptide pseudo-substrat Arg-Arg-X-Ala, qui ne peut être phosphorylé (il n'y a pas de groupement hydroxyle sur la chaîne latérale de l'Ala).

Activation de la proteine kinase A

La fixation d'AMPc sur les 2 sites de chaque sous-unité régulatrice de la PKA induit un changement de conformation de ces sous-unités.

Les deux sous-unités catalytiques sont alors relarguées et deviennent actives.

Effet sur la glycogènolyse

Le glucagon est une hormone peptidique de 29 acides aminés sécrétée par le pancréas : elle stimule la lipolyse et la conversion des acides gras libres en cétones et inhibe la synthèse et favorise la dégradation des protéines.

  • le glucagon augmente le taux d'AMPc ce qui stimule l'adénylate cyclase.
  • celle-ci active la protéine kinase A dépendante de l'AMPc qui à son tour phosphoryle la phosphorylase kinase (glycogènolyse).
  • cette dernière active à son tour la glycogène phosphorylase (par phosphorylation).
  • la glycogène phosphorylase catalyse enfin la dégradation du glycogène en glucose 1-phosphate.
  • le taux de glucose sanguin augmente.

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5. Rôle de l'AMPc dans la répression catabolique

La transcription de l'opéron lactose est induite si l'on remplace le glucose par du lactose.

Inversement, l'opéron n'est pas transcrit tant que le glucose du milieu n'est pas épuisé : c'est ce que l'on appelle la répression catabolique.

Des mutations dans les gènes codant pour l'adénylate cyclase ou dans le gène codant pour une protéine appelée CAP ("Catabolite gene Activator Protein") abolissent la répression catabolique.

En effet, quand la concentration en glucose diminue, un signal de carence alimentaire est déclenché et se traduit par une augmentation du taux d'AMPc :

  • l'AMPc forme un complexe avec la protéine CAP. Ce complexe se lie à l'ADN en amont du site de fixation de l'ARN polymérase
  • l'interaction du complexe CAP-AMPc agit comme un inducteur et augmente l'affinité de l'ARN polymérase pour le promoteur de l'opéron
  • cette régulation positive augmente d'un facteur 50 la transcription de l'opéron lactose

Proteine CAP operon lactose

Source : R. Jalouzot

Voir une animation de l'Equipe multimédia de Jussieu.

6. Dégradation de l'AMPc par la phosphodiesterase (PDE)

La dégradation de l'AMPc est catalysée par la 3',5'-nucleotide cyclique phosphodiesterase (EC 3.1.4.17) selon la réaction : AMPc + H2O <=> 5'-AMP

Il existe de multiples formes de PDE chez les Eucaryotes.

Ces isoenzymes possède un substrat spécifique et une régulation distincte.

Source : V. Lagente et al. - "Potentiels des inhibiteurs de PDE"

isoenzyme de PDE affinité pour le substrat
stimulée par la calmoduline forte pour GMPc et faible pour AMPc
stimulée par le GMPc faible pour GMPc et AMPc
inhibée par le GMPc forte pour GMPc et AMPc
PDE hydrolysant spécifiquement l'AMPc forte pour AMPc et GMPc
PDE hydrolysant spécifiquement le GMPc forte pour GMPc et AMPc
PDE hydrolysant spécifiquement le GMPc forte pour GMPc
PDE hydrolysant spécifiquement l'AMPc forte pour AMPc

Figure ci-contre : structure du domaine catalytique de la phosphodiestérase humaine liée à l'AMP (Zhang et al., 2004).

Code accès : MMDB 28673 - PDB 1TB5

structure du domaine catalytique de la phosphodiesterase humaine

La PDE est inhibée par les méthyl-xanthines comme la caféine ou la théophylline.

L'inhibition empèche la dégradation du second messager et prolonge donc le signal et l'activation des effecteurs.

Cafeine theophyline

 

7. Liens Internet et références bibliographiques

"Principes de Biochimie" Horton, Moran, Ochs, Rawn et Scrimgeour (1994) - Ed. DeBoeck Universités - ISBN : 2-8041-1578-X

Mou et al. (2009) "Structural basis for inhibition of mammalian adenylyl cyclase by calcium" Biochemistry 48, 3387 - 3397

Earl W. Sutherland, Jr. (Prix Nobel 1971) : "for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones".

Article

Prix Nobel 1971

 

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