Le stockage de la bioinformation : les bases de données et les banques de données
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Les fichiers contenant l'information biologique sous la forme de séquences est l'élément central autour duquel les banques de données se sont constituées à l'origine.

On peut distinguer :

  • les bases de données généralistes : elles correspondent à une collecte des données la plus exhaustive possible et qui offrent un ensemble plutôt hétérogène d'informations
  • les bases de données spécialisées : elles correspondent à des données plus homogènes établies autour d'une thématique et qui offrent une valeur ajoutée

Il existe un grand nombre de bases de données d'intérêt biologique : voir une liste quasi exhaustive avec les liens vers les bases de données.

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1. Les banques généralistes

Les banques généralistes sont indispensables à la communauté scientifique car elles regroupent des données et des résultats essentiels dont certains ne sont plus reproduits dans la littérature scientifique.

  • NCBI ("National Center for Biotechnology Information")
  • EBI ("European Bioinformatics Institute")
  • Uniprot
  • PDB ("Protein Data Bank")

Dans le cadre de l'analyse des séquences, par exemple, le fait que la majorité des séquences connues soit réunie en un seul ensemble est un élément fondamental pour la recherche de similitudes avec une nouvelle séquence. D'autre part, la grande diversité d'organismes qui y est représentée permet d'aborder des analyses de type évolutif.

La principale mission des banques généralistes est de rendre publiques les séquences et tout autre type d'information. Cette notion de mise à la disposition du public a été capitale dans le cas par exemple de la diffusion des résultats du séquençage du génome humain.

On y trouve également de l'information qui accompagne les séquences (annotations, bibliographie, ...) et une expertise biologique directement liées aux séquences traitées.

La présence de références à d'autres bases permet d'avoir accès à d'autres informations. Les multiples liens entre les groupes de données dans les banques généralistes sont d'une complexité étonnante. Voir les exemples du NCBI.

La qualité des données contenues dans ces bases présente un certain nombre de lacunes. Les organismes responsables de la maintenance de ces banques ont pris conscience de la nécessité de vérifications des données soumises ou saisies (surtout pour les séquences anciennes). Maintenant, de nombreuses vérifications sont faites systématiquement dès la soumission de la séquence : c'est la curation dont dépend la fiabilité de l'annotation. Exemple : équipe de C. O'Donovan à l'EBI.

Il existe désormais un recueil de séquences référencées, annotées et contrôlées : The Reference Sequence (RefSeq) collection

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2. Exemple d'une base de données généraliste

Genbank - NCBI : Créée en 1982 par la société IntelliGenetics et diffusée maintenant par le NCBI ("National Center for Biotechnology Information", Bethesda - Maryland).

Figure ci-dessous : "site map" de l'ensemble de la base de données du NCBI.

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Cette figure décrit les relations entre les différentes tables de données et les programmes constitutifs de cet ensemble de plus en plus gigantesque.

Type de données biologiques Base de données Nombre

Séquences protéiques annotées manuellement
Nombre d'acides aminés

UniProtKB/Swiss-Prot (2019)

559.000
200 millions

Séquences protéiques annotées par programmes
Nombre d'acides aminés

TrEMBL ("Translated EMBL Nucleotide Sequence Database") (2019) 146 millions
49 milliards
Plus de 95% des séquences de protéines de UniProtKB sont issues de la traduction in silico de séquences codantes soumises aux bases de données de séquences nucléotidiques (EMBL-Bank / GenBank / DDBJ), c'est-à-dire à la collaboration des bases de données internationales de séquences nucléotidiques ("International Nucleotide Sequence Database Collaboration" - INSDC).
Séquences nucléotidiques
Nombre de nucléotides
GenBank (décembre 2018) 211 millions
286 milliards
Séquences de référence RefSeq (2019) 186 millions
Structure 3D (PDB) PDB ("Protein Data Bank") (2019) 149.000
Nombre de repliements ("protein folds")

SCOP ("Structural Classification of Proteins") (2019)
Evolution de cette base de données : SCOP2 / SCOPe (berkeley)

1400
Familles de protéines Pfam (septembre 2018) 17.900

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Autres exemples de bases de données généralistes

DDBJ ("DNA Data Bank of Japan") : Créée en 1986 et diffusée par le NIG ("National Institute of Genetics", Japon).

  • UniProt ("Universal Protein Resource") : c'est la base de données des protéines : ExPASy Proteomics Server. Consortium [EBI - SIB - PIR].
  • Swissprot & TrEMBL : Elle a été constituée à l'Université de Genève à partir de 1986. Elle est maintenant développée par le SIB (Swiss Institute of Bioinformatics) et l'EBI. Elle regroupe (entre autres) des séquences annotées de la PIR-NBRF ainsi que les séquences codantes traduites de l'EMBL (TrEMBL).
  • Voir un développement ci-dessous.

Ces grandes banques généralistes s'échangent systématiquement leur contenu depuis 1987 et adoptent un système de conventions communes (The DDBJ/EMBL/GenBank Feature Table Definition).

PIR-NBRF ("Protein Information Ressource") : banque de protéines créée sous l'influence du NBRF ("National Biomedical Research Foundation") à Washington. Elle diffuse maintenant des données issues du MIPS ("Martinsried Institute for Protein Sequences"), de la base Japonnaise JIPID ("Japan International Protein Information Database") et des données propres de la NBRF.

GOLD ("Genomes OnLine Database") : base de données qui recensse les milliers de génomes séquencés ou en voie de séquençage.

"Nucleic Acids Research" (NAR) est un exemple de journal scientifique dédié plus particulièrement à la diffusion des bases de données biologiques.

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3. Exemple plus détaillée : ExPASy - Uniprot - PIR/NBRF

ExPASy ("Expert Protein Analysis System") est une émanation du SIB ("Swiss Institute of Bioinformatics").

ExPASy permet l'accès à une multitude de bases de données (issues de différents domaines des sciences de la vie - génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique, biologie des systèmes, ...) et d'outils logiciels pour manipuler ces données.

ExPASy développe (entre autres) :

  • La base de données UniProt ("Universal Protein Resource" - créée à l'Université de Genève en 1986, sous le nom de "Swiss-Prot") : base de données mondiale unique de séquences et de fonctions des protéines. Uniprot est composée elle-même de deux sections :
    1. "Swiss-Prot" : données révisées/curées et annotées "manuellement". Constitué de fichiers avec des informations extraites de la littérature et de l'analyse bioinformatique précise et complète effectuée par des curateurs.
    2. "TrEMBL" : données non révisées. L'analyse bioinformatique est automatique et effectuée par des "automates". Constitué de fichiers en attente d'une annotation manuelle complète.
    3. Voir les statistiques : UniProtKB/Swiss-Prot - release February 2016
  • PIR ("Protein Information Resource") : créée en 1984 par NBRF ("National Biomedical Research Foundation"), la fondation pour la recherche biomédicale nationale américaine. En 2002, PIR et ses partenaires internationaux (EBI - "European Bioinformatics Institute" et SIB), ont reçu une subvention du NIH ("National Institutes of Health") pour développer conjointement UniProt.
  • neXtProt : base de données et plate-forme bioinformatique dédiée aux protéines de l'homme.
  • "Swiss-PdbViewer" : programme pour l'analyse, la superposition et la visualisation de structures 3D de protéines.
Nom de la base de données Nom du service Web / URL vers la documentation
NCBI E-utility Web Service [SOAP ("Simple Object Access Protocol") & WSDL ("Web Services Description Language")] / http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK43082/
Voir un script Python de recherche bibliographiques à Pubmed du NCBI (via Entrez et les outils "Eutils").
EMBL/EBI EMBL-EBI Web Services-REST / http://www.ebi.ac.uk/Tools/webservices/
UniprotKB Programmatic access services-REST ("Representational State Transfer") / http://www.uniprot.org/faq/28
PDB RCSB PDB RESTful Web Services- REST / http://www.rcsb.org/pdb/software/rest.do
KEGG REST-style KEGG API / http://www.kegg.jp/kegg/rest/keggapi.html

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4. Les bases de données spécialisées

Pour des besoins spécifiques liés à l'activité d'un groupe de personnes, ou encore par compilations bibliographiques, de nombreuses bases de données spécifiques ont été créées au sein des laboratoires. Certaines sont inconnues ou mal connues et attendent qu'on les exploite davantage.

Les bases de données spécialisées sont d'intérêt divers et la masse des données qu'elles contiennent peut varier d'une base à une autre. Ces bases correspondent à des améliorations ou à des regroupements par rapport aux données issues des bases généralistes.

Exemples de bases de données spécialisées

Late Embryogenesis Abundant Proteins database (LEAPdb - Hunault & Jaspard, 2010) : cette base de données contient un grand nombre d'informations sur les proéines LEA impliqués dans la tolérance à de nombreux stress, notament la déshydratation et le froid. Pour l'instant, on les a mises en évidence principalement chez les plantes.

small Heat Shock Proteins database (sHSPdb - Jaspard & Hunault, 2016) : cette base de données contient un grand nombre d'informations structurales sur les protéines de choc thermique de faible masse molaire.

RESID Database : Base de données sur les acides aminés peu fréquents (sous-partie de la base de données PIR)

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5. Le consortium de bases de données InterPro

InterPro permet l'analyse de séquences de protéines en les classant dans des familles et en prédisant la présence de domaines et de sites fonctionnels.

InterPro est un consortium : pour mieux classer les protéines, InterPro utilise en effet les modèles ("patterns"), les profils ("profiles") et les signatures ("fingerprints") fournis par 14 bases de données membres (regroupées en une seule ressource) : CATH-Gene3D, SUPERFAMILY, Pfam, SMART, TIGRFAM, PIRSF, SFLD, PANTHER, HAMAP, Prosite, CDD, MobiDB, ProDom, PRINTS.

  • Cela permet d'accéder au potentiel de prédiction de ces bases de données sans les consulter individuellement.
  • En combinant ces différentes bases de données et les types de signature, InterPro capitalise leurs forces individuelles et fournit un outil puissant pour la prédiction de la fonction des protéines.
  • InterPro simplifie et rationalise l'analyse des séquences des protéines en organisant la somme de toutes les informations de manière cohérente, en supprimant la redondance, en augmentant l'annotation des entrées et en ajoutant des liens vers les signatures et les protéines correspondantes.

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Source : InterPro

Par exemple, SUPERFAMILY est une base de données d'annotations structuralles et fonctionnelles des protéines et des génomes. C'est une bibliothèque de modèles de Markov cachés de profils : chaque modèle représente un domaine protéique de structure connue au niveau d'une superfamille SCOP (qui regroupe des domaines qui ont une relation évolutive). L'annotation est générée en confrontant les séquences protéiques de plus de 3200 génomes complètement séquencés contre ces modèles de Markov cachés.

Exemple de classification dans la base de données InterPro (les liens renvoient vers chaque niveau de classification mentionnée) :

  • Super-familles homologues ("Homologous superfamilies") : Pyruvate-flavodoxin oxidoreductase, central domain (IPR002869)
  • Dans InterPro, une famille ("family") de protéines est un groupe de protéines qui ont une origine évolutive commune. Cela se traduit par des fonctions semblables, des similitudes de séquences ou des structures secondaires ou tertiaires similaires. Exemple : "Family : Pyruvate-flavodoxin oxidoreductase" (IPR011895)
  • Domaines et séquences répétées ("Domains and repeats"). Exemple : Pyruvate/ketoisovalerate oxidoreductase, catalytic domain (IPR019752) => Family: POR (PF01558)

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6. La base de données Pfam (17929 familles - septembre 2018)

La possibilité de diverses combinaisons de multiples domaines explique la très grande multiplicité des protéines. La caractérisation du ou des domaines d'une protéine permet d'en décrypter la/les fonction(s).

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Source : Prosite

La base de données Pfam est une collection de familles de domaines des protéines : chaque famille est représentée par des alignements multiples des séquences et un modèle de Markov caché ("hidden Markov model" - HMM).

Chaque famille ou entrée Pfam (souvent désignée sous le nom "Pfam-A entry") est constituée d'un alignement de séquences généré de la manière suivante :

  • On sélectionne un petit nombre de séquences de protéines que l'on considère comme représentatives de la famille Pfam.
  • Ces séquences "souches" permettent d'obtenir un alignement de haute qualité ("curated seed alignment").
  • Un profil HMM est construit avec HMMER à partir de cet alignement de haute qualité.
  • Ce profil HMM est utilisé comme modèle pour rechercher les séquences homologues dans les bases de données (par exemple Uniprot).
  • Un alignement est généré automatiquement avec toutes les séquences des protéines appartenant à la famille.

Les entrées Pfam sont classées en 6 catégories, en fonction de la longueur et de la nature des parties de la séquence inclues dans l'entrée :

  • famille : ensemble de parties de séquences apparentées qui peuvent contenir un ou plusieurs domaines, sans preuve pour affirmer qu'il existe une subdivision. "famille" est la catégorie par défaut.
  • domaine : ensemble de parties de séquences apparentées qui forment une unité structurale.
  • répétition ("repeat") : unité courte "instable" tant qu'elle est isolée. Elle forme une structure "stable" quand plusieurs copies sont regroupées.
  • motif : unité courte trouvée dans les domaines non globulaires. Cette unité assure un rôle qui lui est propre (exemple : liaison à un métal).
  • superhélice ("coiled-coil") : régions d'une protéine qui contiennent de façon prédominante des motifs en double spirales (hélices alpha enroulées en faisceaux 2-7 - "helix bundle")
  • régions désordonnées : régions conservées de protéines avec un biais dans la composition en acides aminés et/ou régions dites intrinsèquement désordonnées ou non structurées

Plusieurs entrées Pfam liées sont regroupées dans un clan. Leur inter-relation est définie par :

  • la similarité de séquence
  • la similitude de leurs structures 3D (si elles sont connues)
  • la similitude entre leur profil HMM (telle que peut l'évaluer un algorithme comme HHsearch, par exemple)

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Source : Pfam

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7. Les bases de données de motifs

L'utilisation de bases spécialisées comme les bases de motifs est devenue un outil essentiel dans l'analyse des séquences pour tenter de déterminer la fonction de protéines inconnues ou savoir à quelle famille appartient une séquence non encore caractérisée.

a. Les bases de motifs nucléiques

La plupart de ces bases consiste à recenser dans des catalogues les séquences des différents motifs pour lesquels une activité biologique a été identifiée. Certains motifs sont simples et non ambigus, d'autres correspondent à des activités biologiques plus complexes et engendrent donc des séquences moins précises. Pour ces derniers types de motifs, des compilations ont été établies pour donner des listes annotées de motifs qui peuvent être communs à plusieurs séquences.

Il existe différentes bases de motifs nucléiques (voir une liste de bases de données), notamment celles concernant les motifs de fixation des facteurs de transcription.

b. Les bases spécialisées de motifs protéiques

La base PROSITE peut être considérée comme un dictionnaire qui recense des motifs protéiques ayant une signification biologique.

Elle est établie en regroupant, quand cela est possible, les protéines contenues dans Swissprot par famille (Exemples : les kinases ou les protéases). On recherche ensuite, au sein de ces groupes, des motifs consensus susceptibles de les caractériser spécifiquement.

La conception de la base PROSITE repose sur quatre critères essentiels :

  • collecter le plus possible de motifs significatifs
  • avoir des motifs hautement spécifiques pour caractériser au mieux une famille de protéines
  • donner une documentation complète sur chacun des motifs répertoriés
  • faire une révision périodique des motifs pour s'assurer de leur validité par rapport aux dernières expérimentations

Voir un exemple : motif "EF-hand" des protéines fixant le calcium comme la calmoduline par exemple.

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c. Exemples de logiciels et bases de données de profils PSSM

Voir un cours sur les profils et matrices PSSM ("Position Specific Scoring Matrice").

Pftools : ensemble d'outils logiciels (« package ») pour construire des profils dans le but de rechercher des séquences et les aligner. Parmi ces programmes :

  • pfmake construit un profil à partir d'alignements multiples
  • pfsearch pour fouiller une base de données de séquences de protéines sur la base d'un profil
  • pfscan pour fouiller une base de données de profils sur la base d'une séquence de protéine

PRINTS : base de données de profils PSSM.

  • PRINTS fournit des annotations détaillées des familles de protéines et un outil de diagnostic pour les nouvelles séquences.
  • PRINTS est une base de données d'empreintes protéiques ("fingerprints") : groupe de motifs conservés issus d'alignements multiples de séquences. Ensemble, ces motifs constituent une signature caractéristique de la famille de protéines.

PRINTS est l'un des partenaires fondateurs du consortium de ressources bioinformatiques InterPro (base de données de familles de protéines, de domaines et de sites fonctionnels).

  • Quelques bases de données du consortium InterPro : CATH-Gene3D, CDD, PANTHER, Pfam, PIRSF, PRINTS, ProDom, PROSITE, SMART, SUPERFAMILY, TIGRFAMs
  • ProDom : collection de motifs protéiques obtenues automatiquement avec PSI-BLAST.

 

8. Liens Internet et références bibliographiques
Base de données sur les acides aminés peu fréquents (sous-partie de la base de données "Protein Information Resource" - PIR)

RESID Database

Bases de données sur les propriétés physico-chimiques des acides aminés (sous-partie de la base de données "Expasy - Swiss-Prot")

ProtScale

Swiss-Prot

Base de données PROWL : propriétés physico - chimiques des acides aminés, peptides, protéines.

PROWL

Hunault G. & Jaspard E. (2010) "LEAPdb: a database for the late embryogenesis abundant proteins" BMC Genomics 11, 221

Jaspard E. & Hunault G. (2016) "sHSPdb: a database for the analysis of small Heat Shock Proteins" BMC Plant Biol. 16, 135

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