1. La mitochondrie et la chaîne respiratoire

2. Caractéristiques générales des complexes protéiques de la chaîne respiratoire

3. Rôles biologiques des formes réduites NADH et NADPH

4. Les systèmes de navette pour transporter le pouvoir réducteur

a. La navette glycérol phosphate
b. La navette malate - aspartate

5. La force proton-motrice et la synthèse d'ATP par l'ATP synthase

6. Transport du P_i, de l'ADP et de l'ATP

a. Transport du P_i au travers de la membrane interne
b. Transport de l'ADP et de l'ATP au travers de la membrane interne
c. Autres fonctions de la translocase ANT1
d. Transport de l'ATP au travers de la membrane externe

7. Découplage [dissipation du gradient de protons / synthèse d'ATP]

a. Les protéines de découplage de ces 2 processus
b. UCP1 et la thermogenèse sans frisson
c. Fonctionnement de UCP1
d. Transport du proton par l'acide gras et transport de l'acide gras anionique par UCP1
e. Lien [mémoire du froid / thermogenèse] via UCP1 et d'autres protéines
f. Thermogenèse indépendante de UCP1 dans les peroxysomes du tissu adipeux
g. Rôle de la cardiolipine

8. Les espèces réactives de l'oxygène de la mitochondrie

a. Généralités
b. Rôle des mtROS
c. Sélénium : UCP1, séléno-cystéine et ROS

9. Quelques inhibiteurs et agents découplants de la chaîne respiratoire

10. Liens Internet et références bibliographiques

La mitochondrie est limitée par deux membranes caractérisées par des propriétés très différentes :

La membrane externe est pauvre en protéines. Elle contient, en particulier, des protéines transmembranaires, les porines, qui permettent le passage des ions et des métabolites hydrosolubles de masse molaire < 7000 Daltons.

A l'inverse, la membrane interne est très riche en protéines mais elle est quasiment imperméable aux ions et aux métabolites hydrosolubles. Ces substances ne peuvent traverser la membrane qu'à l'aide de protéines membranaires de transport (l'ATP, l'ADP et le Pi sont transportés par ce type de protéines), ou de systèmes plus complexes qu'on appelle navette.

L'espace entre ces deux membranes s'appelle l'espace intermembranaire.

La zone interne de la mitochondrie (bordée par la membrane interne) s'appelle la matrice. Elle contient les enzymes du cycle de Krebs et la plupart de celles qui catalysent l'oxydation des acides gras.

La chaîne respiratoire est localisée dans la membrane interne des mitochondries. Le nombre des crêtes accroit la surface de cette membrane et ainsi chaque mitochondrie contient des milliers d'exemplaires de la chaîne de transport d'électrons. Les crêtes pénètrent dans la matrice.

Certaines protéines mitochondriales sont synthétisées par la mitochondrie (génome mitochondrial), mais la plupart d'entre elles sont codées par le génome nucléaire puis importées dans la mitochondrie.

Voir un cours sur la biogénèse (synthèse, adressage et assemblage) des protéines membranaires intégrales.

La chaîne respiratoire est un ensemble de complexes protéiques qui assurent un transfert de protons et/ou d'électrons. Les caractéristiques des complexes protéiques sont les suivants :

3. Rôles biologiques des formes réduites NADH et NADPH

Malgré des structures très semblables, les formes réduites de ces deux coenzymes sont employées dans la cellule de manière très différente.

Le NADH est produit par des réactions de voies du catabolisme (dégradation) :

• Puis il est réoxydé en NAD⁺ dans des conditions aérobies avec production concomitante d'ATP : c'est la phosphorylation oxydative.
• Le NADH représente donc une source énergétique préalable à l'ATP.

Le NADPH est produit par des réactions de voies de l'anabolisme (biosynthèse) telles que la voie des pentoses phosphate.

• Le NADPH constitue un pouvoir réducteur : il fournit des électrons aux voies métaboliques de biosynthèse réductrices (exemples : biosynthèse d'acides gras, biosynthèse d'acides aminés, biosynthèse des nucléotides). 
• La cytochrome P450 réductase est une enzyme liée à la membrane du réticulum endoplasmique qui transfère les électrons du NADPH au cytochrome P₄₅₀ et à d'autres protéines à hème (exemples : hème oxygénase ou cytochrome B5) : NADPH -> FAD -> FMN -> P₄₅₀ -> O₂

4. Les systèmes de navette ("shuttle") pour transporter le pouvoir réducteur

Au cours de la glycolyse, 2 molécules de NAD réduit (NADH) sont formées par molécule de glucose dégradé.

• En aérobiose, la réoxydation des coenzymes réduits se fait dans la mitochondrie via la chaîne respiratoire.
• Or la membrane mitochondriale est imperméable aux coenzymes pyridiniques.
• L'entrée du pouvoir réducteur (2 H⁺ + 2 e^-) dans la mitochondrie se fait par 2 systèmes de transport appelés navette.

a. La navette glycérol phosphate

Elle met en jeu 2 enzymes :

• Une glycérol 3-phosphate déshydrogénase (G3PDH ou GPD1 - E.C. 1.1.1.8) cytosolique.
• Un complexe G3PDH membranaire qui contient un groupe prosthétique FAD.

Le pouvoir réducteur entre dans la mitochondrie de la manière suivante :

• Celui-ci est d'abord transféré à la dihydroxyacétone phosphate (DHAP, intermédiaire de la glycolyse) pour former le glycérol 3-phosphate.
• Ce dernier est reconverti en DHAP par le complexe G3PDH membranaire qui transfère le pouvoir réducteur au FAD pour former FADH₂.
• Enfin le pouvoir réducteur est transféré à un élément mobile (Q) qui le transfère à la chaîne de transport d'électrons au niveau du complexe III.

b. La navette malate - aspartate

Elle met en jeu de nombreuses enzymes et transporteurs membranaires : en particulier, la malate déshydrogénase (MDH1 et MDH2 - E.C. 1.1.1.37) et l'aspartate transaminase (GOT1 et GOT2, E.C. 2.6.1.1), présentes à la fois dans le cytosol et dans la mitochondrie.

Les principales étapes du mécanisme sophistiqué par lequel le pouvoir réducteur du NADH entre dans la mitochondrie sont les suivantes :

• Le pouvoir réducteur est transféré au malate par MDH1 dans le cytoplasme : oxaloacétate + NADH <=> malate + NAD⁺.
• Le malate entre dans la mitochondrie via un antiport [malate-α-cétoglutarate] (transport membranaire).
• Le malate est converti en oxaloacétate par MDH2 et le pouvoir réducteur est transféré au NAD⁺ mitochondrial.
  • Le NADH formé est pris en charge par la chaîne de transport d'électrons.
  • L'oxaloacétate est converti en aspartate par l'aspartate aminotransferase.
• L'aspartate retourne vers le cytosol via un antiport [glutamate-aspartate].

En conséquence, 3 molécules d'ATP sont synthétisées lors de la réoxydation du NADH formé au cours de la glycolyse quand le pouvoir réducteur entre dans la mitochondrie via la navette malate - aspartate.

5. La force proton-motrice et la synthèse d'ATP par l'ATP synthase

La théorie chimio-osmotique formulée par Peter Mitchell en 1961 (Prix Nobel en 1978) postule que :

• L'énergie libre de Gibbs associée aux réactions d'oxydo-réduction de la chaîne de transport d'électrons est utilisée (en partie) pour le transport de protons de la matrice vers l'espace intermembranaire.

• Le gradient électrochimique de protons ainsi créé au travers de la membrane interne de la mitochondrie sert de réservoir d'énergie libre de Gibbs pour le fonctionnement de l'ATP synthase : c'est la force proton-motrice.

• En effet, ces protons retraverse la membrane interne via l'ATP synthase (protéine membranaire intrinsèque) et l'énergie libre de Gibbs libérée permet la synthèse de :
  • 3 molécules d'ATP par paire d'électrons issus du NADH.
  • 2 molécules d'ATP par paire d'électrons issus du FADH₂.

La réaction de synthèse de l'ATP peut s'écrire de la manière générale suivante :

[H⁺]_{espace intermembranaire} + [ADP + P_i]_matrice -> [H⁺]_matrice + [ATP + H₂O]_matrice

Voir un cours complet sur l'ensemble de ces processus.

Vision globale des transporteurs membranaires de la mitochondrie

Les complexes de la chaîne de transport d'électrons sont représentés en vert et l'ATP synthase est en bleu (au centre de la figure ci-dessous).

Source : Kunji et al. (2020)

Autres transporteurs mentionnés dans cette figure

• MPC ("Mitochondrial Pyruvate Carrier" - hétérodimère MPC1 & MPC2) : transporteur du pyruvate issu de la glycolyse dans la matrice mitochondriale.
• AGC2 ("Aspartate-Glutamate Carrier 2" - SLC25A13 - composant de la navette malate-aspartate) : antiport de l'aspartate des mitochondries vers le cytosol en échange du glutamate.
• BAC, CAC, CIC et DIC : transporteurs d'acides aminés basiques, de [carnitine-acylcarnitine], du citrate et de l'acide dicarboxylique, respectivement.
• GC1 & CG2, GLYC, MFRN1 & MFRN2, ODC et OGC : transporteurs du glutamate, de la glycine, de mitoferrines, d'oxo-adipate et d'oxoglutarate, respectivement.
• ORC1 (SLC25A15) & ORC2 (SLC25A2) ("ORnithine Carriers" - SLC25A15) : transporteurs d'ornithine.
• SAMC et TPC : transporteurs d'ornithine, de S-adénosylméthionine et de pyrophosphate de thiamine, respectivement.
• ETFDH ("Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial") : relie l'oxydation des acides gras ("Fatty acids oxydation") et de certains acides aminés à la phosphorylation oxydative en réduisant l'ubiquinone en ubiquinol qui aboutit au complexe III de la chaîne respiratoire.

6. Transport du P_i, de l'ADP et de l'ATP

a. Transport du phosphate inorganique au travers de la membrane interne

Le phosphate inorganique P_i existe sous différentes formes en résonance :

La résonance décrit les électrons délocalisés d'ions polyatomiques : ce type de molécule est alors représentée par plusieurs structures en résonance.

P_i est impliqué dans la synthèse d'ATP selon la réaction : [H⁺]_{espace intermembranaire} + [ADP + P_i]_matrice -> [H⁺]_matrice + [ATP + H₂O]_matrice

Poue que cette réaction ait lieu, P_i est donc importé de l'espace intermembranaire vers la matrice par le transporteur du P_i appelé PiC ("Phosphate Carrier") ou SLC25A3 ("Solute Carrier family 25 member 3").

PiC est un symport qui assure le transport électro-neutre : [P_i / H⁺]_{espace intermembranaire} -> [P_i / H⁺]_matrice

• PiC possède 6 domaines transmembranaires et ses extrémités N- et C-terminales se trouvent dans la matrice.
• Sa structure est similaire à celles des transporteurs ANT1 et UCP1 (voir ci-dessous).

Figure adaptée de : Kunji et al. (2016)

Ce co-transport effectué par PiC illustre l'utilisation de la force proton-motrice pour le fonctionnement de protéines de la membrane interne autres que l'ATP synthase.

• La famille des transporteurs de solutés 25 ("SoLute Carrier family 25" - SLC25) est composée de 53 membres (tous à 6 hélices transmembranaires) et représente le plus grand groupe de protéines de la membrane interne de la mitochondrie chez l'homme.
• P_i est utilisé pour : (i) la phosphorylation de l'ADP pour former l'ATP; (ii) chélater le Ca²⁺ dans la matrice et former l'hydroxyapatite (os et dents).

b. Transport de l'ADP et de l'ATP au travers de la membrane interne

La quantité d'ATP nécessaire aux besoins de la cellule hors mitochondrie est exportée de la matrice vers l'espace intermembranaire par un antiport qui transporte l'ADP en sens inverse : la translocase [ADP/ATP] 1 (SLC25A4 - "Solute Carrier family 25 member 4") ou ANT1.

C'est l'une des protéines les plus abondantes de la membrane interne des mitochondries qui assure le premier transport et le dernier transport (import d'ADP / export d'ATP) de la phosphorylation oxydative des eucaryotes.

On estime que chaque jour, l'équivalent du poids du corps humain en ADP et en ATP est transporté par l'ensemble des translocases des mitochondries de toutes les cellules pour assurer les processus cellulaires nécessitant de l'énergie.

La chaîne polypeptidique de la translocase ANT1 :

• Possède des extrémités N- et C-terminales situées dans l'espace intermembranaire.
• Est caractérisée par un motif signature de la famille des transporteurs mitochondriaux : Px[DE]xx[KR].
• Forme 6 hélices α qui traverse la membrane interne de la mitochondrie.

Figure adaptée de : Kunji et al. (2016)

Fonctionnement de la translocase ANT1

C'est un antiport : ADP^3-_{espace intermembranaire} + ATP^4-_matrice -> ADP^3-_matrice + ATP^4-_{espace intermembranaire}

• Qui importe l'ADP dans la matrice mitochondriale pour la synthèse de l'ATP (ATP synthase).
• Qui exporte dans l'espace intermembranaire l'ATP synthétisé nécessaire aux besoins du reste de la cellule.

La composante potentiel de membrane mitochondrial ΔΨ_m du gradient électrochimique de protons est la source d'énergie pour les changements de conformations de cet antiport dans la membrane interne.

ANT1 change de conformations entre un état ouvert vers le cytoplasme (état c) et un état ouvert vers la matrice (état m) avec une fixation alternée du ligand sur un seul site qui est orienté alternativement vers le cytosol et vers la matrice.

c. Autres fonctions de la translocase ANT1

1. ANT1 assure également le transport de protons (fuite de protons - "H⁺ Leak" - figure ci-dessous ) : H⁺_{espace intermembranaire} -> H⁺_matrice

Cette fonction contribue au découplage des 2 processus [chaîne de transport d'électrons et synthèse d'ATP par l'ATP synthase] qui provoque la thermogenèse mitochondriale.

2. Par ailleurs, l'activité de transport de protons (thermogenèse) de ANT1 est inhibée par son activité antiport [ADP/ATP] pour la synthèse d'ATP (à gauche, figure ci-dessous).

ANT1 (SLC25A4) participe donc à la régulation de production d'énergie dans la mitochondrie en maintenant un équilibre entre ces 2 fonctions opposées.

Source : Bround et al. (2020)

3. ANT1 a également un rôle important dans l'ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale ("Mitochondrial Permeability Transition Pore" - MPTP) de la membrane interne qui s'ouvrent en réponse à une forte élévation de la concentration du Ca²⁺ dans la matrice : l'organite gonfle puis rompt, provoquant la mort cellulaire.

4. Enfin, ANT1 favorise la mitophagie ("Mitophagy") via son interaction avec TIM44 : la translocase de pré-séquence TIM23 est inhibée, ce qui contribue à stabiliser PINK1.

Voir un cours sur la fusion - fission des mitochondries.

d. Transport de l'ATP au travers de la membrane externe

Le canal sélectif d'anions dépendant du potentiel de membrane ("Voltage-Dependent Anion-selective Channel" - VDAC) est une protéine membranaire en tonneau β ("β-barrel") de la membrane externe ("outer membrane") de la mitochondrie qui régule l'entrée / sortie de métabolites et d'ions :

• Par un mécanisme de détection du potentiel de membrane ("voltage-sensing mechanism") et via la fixation du soluté transporté.
• Exemples de métabolites et d'ions transportés par VDAC : ATP, ADP, NAD⁺, NADH, les nucléotides, le citrate et Ca²⁺.

VDAC adopte une conformation :

• Ouverte à un potentiel de membrane nul ou faible : cet état a une sélectivité faible vis-à-vis des anions.
• Fermée à des potentiels supérieurs à 30-40 mV : cet état a une sélectivité forte vis-à-vis des cations.

Voir un cours sur les transports.

Autres rôles de VDAC

Des métabolites tels que NADH et ATP établissent un lien entre la glycolyse (cytosol) et la phosphorylation oxydative (membrane interne de la mitochondrie). En conséquence, le rôle essentiel de VDAC dans le métabolisme énergétique et dans l'homéostasie du calcium en fait une cible thérapeutique importante.

Par ailleurs, VDAC participe à la réponse au stress de la mitochondrie en régulant la formation des pores MPTP (voir ci-dessus) formés dans la membrane interne lors d'un fort stress oxydatif ou d'un taux de calcium élevé dans le cytosol.

7. Découplage des 2 processus [dissipation du gradient de protons et synthèse d'ATP]

Les complexes de la chaîne de transport d'électrons sont représentés en vert et l'ATP synthase est en bleu (au centre de la figure).

Source : Kunji et al. (2020)

• UCP1 ("UnCoupling Protein 1") : protéine de découplage 1
• UCP2 : protéine de découplage 2
• "Heat" : chaleur dégagée par le découplage des 2 processus [dissipation du gradient de protons et synthèse d'ATP]

a. Les protéines de découplage de ces 2 processus

Six isoformes de protéine de découplage ("UnCoupling Protein" - UCP1 à UCP6) sont identifiées (ou prédites) chez les mammifères.

• UCP1 a principalement un rôle de maintien de la température corporelle dans un environnement froid grâce à la thermogenèse sans frisson (qui ne résulte pas de la contraction musculaire). UCP1 est l'isoforme la mieux caractérisée tant sur le plan structural qu'en ce qui concerne son mécanisme fonctionnel.

• UCP2 et UCP3 (paralogues d'UCP1) ont une identité de séquence d'environ 60% avec UCP1 et une identité d'environ 70% entre elles.
• UCP2 est impliquée les voies de signalisation de la satiété et UCP3 est impliquée dans le métabolisme musculaire.
• UCP2 et UCP3 ont un rôle dans la réduction du stress oxydatif. La production d'espèces réactives de l'oxygène dans les mitochondries est inhibée par diminution du potentiel de membrane ΔΨ.

• UCP4 et UCP5 ont 30% d'homologie avec UCP1 et sont principalement synthétisées dans le système nerveux central des mammifères.
• UCP4 et UCP5 transportent les protons comme UCP1 à UCP3 et ont également un rôle dans la réduction du stress oxydatif.

• UCP6 : l'existence d'ARN messager codant cette isoforme a été prédite dans certains organes chez l'homme (notamment les testicules et la prostate).

b. UCP1 et la thermogenèse sans frisson

La protéine de découplage 1 ("Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1" - UCP1) se trouve principalement dans les mitochondries du tissu adipeux brun des mammifères.

UCP1 est un symport ("Solute Carrier family 25 member 7" - SLC25A7) qui transporte un proton via un acide gras à longue chaîne.

UCP1 est donc également responsable de la perméabilité aux protons de la membrane interne des mitochondries de ce tissu.

• Le gradient électrochimique de protons généré par la chaîne respiratoire est dissipé sans qu'il soit couplé à la synthèse d'ATP par l'ATP synthase.
• En d'autres termes, l'énergie libre de Gibbs d'oxydation du substrat est convertie en chaleur et non pas en molécules d'ATP.

Les adipocytes bruns sont donc impliqués dans la production de chaleur lors de la thermogenèse sans frisson (adaptée aux variations de température et d'alimentation).

c. Fonctionnement de UCP1

L'activité de UCP1 :

• Est contrôlée par le coenzyme Q (intermédiaire de la chaîne respiratoire).
• Est inhibée par les nucléotides puriques (composants énergétiques centraux, par exemples : ATP et NAD⁺).

Les acides gras à longue chaîne ne se dissocient pas de UCP1 en raison des interactions hydrophobes établies par leurs queues hydrophobes.

• UCP1 fonctionne donc comme un transporteur de protons via les acides gras à longue chaîne.
• Les acides gras à longue chaîne sont synthétisés dans les adipocytes bruns par la lipolyse de gouttelettes lipidiques issues du cytoplasme lors d'une activation d'un récepteur adrénergique (noradrénaline / récepteur β3-adrénergique - figure ci-dessous).

Source : Crichton et al. (2017)
NE : noradrénaline / β3 : récepteur β3-adrénergique / Gs : protéine Gα / AC, adénylate cyclase / PKA, protéine kinase A / HSL, lipase hormonosensible.

d. Mécanisme du transport du proton par l'acide gras et du transport de l'acide gras anionique par UCP1

Des études de mécanique et de dynamique moléculaires et des expériences de conductance membranaire indiquent que UCP1 transporte des anions d'acides gras.

• La forme neutre de l'acide gras ("Fatty Acid" - FA) est représentée en vert (figure ci-dessous à droite).
• La forme anionique ("FA anion") est représentée en cyan.
• Le proton est l'atome blanc à l'extrémité de la chaîne de l'acide gras.

Source : Vojvodic et al. (2025)

Etapes de ce mécanisme :

• 1 : Translocation de l'acide gras protoné du côté cytosol vers le côté matrice de la bicouche mitochondriale.
• 2 : Déprotonation de l'acide gras protonné : le proton est relargué dans la matrice.
• 3. Attraction de l'acide gras anionique par une partie de la chaîne polypeptidique de UCP1 chargé positivement côté matrice suivie d'un déplacement côté cytosol.
• Re-protonation de l'acide gras anionique.
• 4. Libération de l'acide gras protoné du côté cytosol ou du côté matrice de la bicouche.
  • Si la libération de l'acide gras protoné s'effectue du côté matrice, l'étape 1 du cycle n'a pas lieu et il est raccourci d'une étape.

Les résidus d'acides aminés impliqués dans ce transport sont conservés dans d'autres protéines SLC25 : ce mécanisme de transport pourrait donc s'appliquer à d'autres membres de cette superfamille.

e. Lien entre la mémoire du froid et la thermogenèse via UCP1 et d'autres protéines

La voie métabolique de la lipolyse (figure ci-dessous) alimente la réponse thermogénique des adipocytes bruns par l'intermédiaire de UCP1.

Si des souris sont replacées dans un environnement où elles ont déjà été soumises à un défi thermique à 4°C, leur métabolisme augmente, quelle que soit la température ambiante réelle.

De plus, ces souris ont une activité hypothalamique accrue lorsqu'elles sont exposées au froid car un réseau spécifique émerge entre l'hippocampe et l'hypothalamus lors du rappel d'un souvenir du froid.

En conséquence, la réactivation artificielle des engrammes mnésiques sensibles au froid :

• Imitent les réponses physiologiques observées lors d'un défi thermique.
• Entraîne une augmentation de l'expression d'UCP1 et de CPT1α dans les cellules du tissu adipeux brun.

L'engramme de mémoire ou mnésique ("memory engram") est la trace biologique de la mémoire dans le cerveau.

f. Thermogenèse indépendante de UCP1 dans les peroxysomes du tissu adipeux

Les peroxysomes assurent diverses fonctions métaboliques, notamment :

• La β-oxydation des acides gras à très longue chaîne et des acides gras à chaîne ramifiée 2-méthylés ("2-methyl branched-chain fatty acids").
• L'α-oxydation de l'acide phytanique.
• La synthèse des éther-lipides et des acides biliaires.

Par ailleurs , les peroxysomes :

• Régulent la fission des mitochondries, essentielle à la thermogenèse du tissu adipeux.
• Sont abondants dans le tissu adipeux thermogénique et leur nombre augmente lors d'une exposition au froid, selon un mécanisme dépendant du corégulateur transcriptionnel thermogénique histone-lysine N-méhyltransferase PRDM16.

Les souris [UCP1−/−] ne sont pas obèses, ce qui suggère l'existence d'un mécanisme de thermogenèse indépendant de UCP1.

• Il existe notamment un mécanisme qui implique le métabolisme (consommateur d'ATP) des acides gras monométhylés à chaîne ramifiée ("monomethyl Branched-Chain Fatty Acids" - mmBCFA) dans les peroxysomes.
• Ces acides gras sont synthétisés par la synthase des acides gras ("Fatty Acid SyNthase" - FASN) à partir de précurseurs issus du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée : la β-oxydation des mmBCFA est médiée par l'acyl-CoA oxydase 2 (ACOX2) des peroxysomes.

Les peroxysomes ont donc un rôle dans la thermogenèse du tissu adipeux, caractérisée par un cycle de synthèse et de catabolisme des acides gras à chaîne ramifiée (mécanisme décrit ci-dessous).

Description du mécanisme de thermogenèse indépendante de UCP1

• (1) Le catabolisme mitochondrial des acides aminés à chaîne ramifiée ("Branched Chain Amino Acids" - BCAA) génère un acylCoA à chaîne courte ramifiée ("short-branched acylCoA" - BrCoA) comme l'isovaléryl-CoA.

• (2) La carnitine acétyltransférase (CRAT), localisée dans les mitochondries et les peroxysomes, catalyse l'interconversion de l'acyl-carnitine à chaîne ramifiée et du BrCoA, lequel est exporté vers le cytosol.

Source : Liu et al. (2025)

• (3) L'enzyme de lipogénèse de novo FASN migre vers les peroxysomes en réponse à une forte exposition au froid ou à la stimulation de récepteurs β-adrénergiques : elle y induit la synthèse de mmBCFA à partir du BrCoA (4).

• (5) L'ACOX2 des peroxysomes favorise la β-oxydation des mmBCFA ce qui génère de la chaleur (6).

• L'activation de la voie thermogénique [FASN–ACOX2] épuise l'ATP (7), déclenchant l'activation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) (8) pour stimuler une synthèse compensatoire d'ATP (9) et ainsi maintenir la thermogenèse.

Autres enzymes mentionnées dans la figure : ACSL ("Acyl-CoA Ligase"); BCAT ("Branched-Chain-Amino-acid aminoTransferase"); BCKDH ("Branched-Chain alpha-Keto acid DeHydrogenase")

g. Rôle de la cardiolipine

La cardiolipine (diphosphatidylglycérol) est un glycérophospholipide qui représente 18 à 20% des phospholipides de la membrane interne des mitochondries.

La cardiolipine a de nombreux rôles :

• Ses groupes phosphates fixent des protons, ce qui contribue pour beaucoup à l'imperméabilité de la membrane interne aux protons et évite la dissipation du gradient électrochimique.
• Elle intervient dans la jonction entre les deux membranes de la mitochondrie ce qui permet le passage de certaines protéines.
• Elle joue un rôle dans l'import du cholestérol pour la synthèse des stéroïdes dans la mitochondrie.

Elle interagit avec le symport PIC, la translocase ANT1, la protéine UCP1, les complexes III et IV de la chaîne respiratoire et l'ATP synthase : elle contribue à l'optimisation de leur structure et à leur orientation pour le transfert des électrons au sein de la chaîne respiratoire.

8. Les espèces réactives de l'oxygène de la mitochondrie

a. Généralités

Les espèces réactives de l'oxygène ("Reactive Oxygen Species" - ROS) sont des dérivés de l'oxygène générés par le métabolisme cellulaire de toutes cellules qui utilise l'oxygène.

• Exemples : l'anion superoxyde O₂°^-, le peroxyde d'hydrogène H₂O₂, le radical hydroxyle °OH.
• Ces espèces sont caractérisées par des électrons de valence non appariés qui les rendent extrêmement réactives.

Les ROS mitochondriales ("mitochondrial ROS"  - mtROS) sont générées par les mitochondries. Dans les conditions physiologiques, 0,2 à 2% des électrons de la chaîne de transport des électrons s'en échappent (on parle de fuite d'électrons - "electron leak") et interagissent avec l'oxygène.

• Pour l'instant, 11 sites de production de superoxyde et/ou de peroxyde d'hydrogène sont identifiés dans les mitochondries de mammifères.
• Le complexe I et le cycle Q du complexe III sont les principaux sites de génération de mtROS :
  • Le complexe I laisse fuir le superoxyde O₂°^- vers la matrice mitochondriale.
  • Le complexe III laisse fuir le superoxyde O₂°^- vers l'espace intermembranaire.

Source : Koju et al. (2019)

Le superoxyde O₂°^- est transformé en H₂O₂ par des superoxyde dismutases (oxydoréductases) : 2 H⁺ + 2 O₂°^- <=> H₂O₂ + O₂

• La superoxyde dismutase 1 (SOD1 - E.C. 1.15.1.1) agit dans l'espace intermembranaire.
• La superoxyde dismutase 2 (SOD2) agit dans la matrice.

b. Rôle des mtROS

Effets bénéfiques

• Les mtROS ont un rôle important de molécules de signalisation.
  • Exemples : la prolifération cellulaire, l'adaptation à l'hypoxie, la détermination du devenir cellulaire, la signalisation antivirale mitochondriale et certaines réponses antivirales, ...

• Les ROS sont impliquées dans différentes cascades de signalisation des protéines kinases.
  • Exemples : les voies de la protéine kinase B, de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et de la PK3 activée par le mitogène qui agit sur le devenir de la cellule (autophagie vs. apoptose).

• Les mtROS sont des composants antimicrobiens impliqués dans la défense innée contre les infections bactériennes.

Effets léthaux

Un excès de ROS peut provoquer des dommages cellulaires irréversibles, voire la mort cellulaire.

La survenue de nombreuses maladies et l'hypoxie sont étroitement liées à l'augmentation de la production de ROS.

c. Sélénium : UCP1, séléno-cystéine et ROS

Le sélénium (₃₄Se) est impliqué dans le métabolisme énergétique des mitochondries et dans la capacité thermogénique du tissu adipeux.

• Les sélénols sont des analogues cellulaires dans lesquels le sélénium remplace le soufre (₁₆S).

• Exemple : le groupement thiol R-SH de la chaîne latérale de certaines cystéines devient R-SeH (sélénocystéine - Sec).

• Les niveaux de sélénoprotéines (SeP) circulant dans le sang sont élevés dans des conditions d'obésité.

Source : Takeda et al. (2023)

9. Quelques inhibiteurs et agents découplants des processus de la respiration

Source : O'Rourke et al. (2005)